diaendoСахарный диабетDiabetes mellitus2072-03512072-0378Endocrinology research centre10.14341/DM13103diaendo-13103Research ArticleОригинальные исследованияOriginal StudiesВлияние глибенкламида на функциональную активность КАТФ-каналов церебральных артерий у крыс со стрептозотоциновым сахарным диабетомThe Effect of Glibenclamide on the Functional Activity of КATP Channels of Cerebral Arteries in Rats with Streptozotocin Diabetes Mellitushttps://orcid.org/0000-0002-7483-1080СоколоваИ. Б.SokolovaI. B.

Соколова Ирина Борисовна - к.б.н.

188680, Ленинградская обл., с. Павлово, ул. Быкова, д. 36

Irina B. Sokolova - PhD in Biology.

36 Bykova str., 188680 Pavlovo village, Leningrad Region

SokolovaIB@infran.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3088-4647ЛобовГ. И.LobovG. I.

Лобов Геннадий Иванович - д.м.н., профессор.

188680, Ленинградская обл., с. Павлово, ул. Быкова, д. 36

Gennadii I. Lobov - MD, PhD, Professor.

St. Petersburg

gilobov@yandex.ruИнститут физиологии им. И.П. Павлова РАНРоссияPavlov Institute of Physiology, Russian Academy of SciencesRussian Federation202403092024274304312Copyright © Соколова И.Б., Лобов Г.И., 20242024Соколова И.Б., Лобов Г.И.Sokolova I.B., Lobov G.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.dia-endojournals.ru/jour/article/view/13103АКТУАЛЬНОСТЬ

АКТУАЛЬНОСТЬ. В терапии сахарного диабета (СД) для стойкого снижения уровня глюкозы в крови широко применялся глибенкламид — блокатор КАТФ-каналов. Однако его воздействие на мозговую циркуляцию исследовано очень мало. Понижение функциональной активности КАТФ-каналов вследствие их блокирования глибенкламидом на фоне развившейся эндотелиальной дисфункции может привести к нарушению мозговой циркуляции (особенно на микроциркуляторном уровне) и способствовать ремоделированию сосудистой сети.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Оценить влияние глибенкламида на реактивность церебральных артерий у крыс со стрептозотоциновым сахарным диабетом (СТЗ-СД).

ЗАДАЧИ

ЗАДАЧИ. 1. Изучить изменение функционального состояния КАТФ-каналов пиальных артерий при СТЗ-СД. 2. Оценить влияние глибенкламида на участие КАТФ-каналов в формировании базального тонуса и эндотелий-зависимой дилатации пиальных артерий.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Работа проведена на 54 крысах-самцах линии Sprague Dawley. СТЗ-СД был смоделирован посредством содержания животных на высокожировой диете и введении стрептозотоцина (35 мг/кг). С помощью установки для прижизненного изучения реактивности пиальных сосудов через 3 мес с начала эксперимента измеряли диаметр артерий при орошении поверхности мозга растворами Кребса-Хенселейта, ацетилхолина, глибенкламида, пинацидила и ацетилхолина на фоне действия глибенкламида или пинацидила.

РЕЗУЛЬТАТЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ. При моделировании СТЗ-СД крыс развились толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность (ИР); относительно контрольных животных масса тела была больше в 1,3 раза, процентное содержание висцерального жира — в 3 раза, уровень глюкозы в крови — в 3,2 раза. Показали, что при СТЗ-СД число констрикций пиальных артерий под действием глибенкламида уменьшилось в 1,3–1,9 раза по сравнению с интактными крысами. Глибенкламид не блокировал эндотелий-зависимую дилатацию.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. У крыс со СТЗ-СД КАТФ-каналы принимают участие в формировании базального тонуса пиальных артерий, но вклад этих каналов снижен в среднем в 1,5 раза по сравнению со здоровыми крысами.

Применение глибенкламида при СТЗ-СД не влияет на эндотелий-зависимую дилатацию церебральных артерий.

BACKGROUND

BACKGROUND: In the treatment of diabetes mellitus (DM) for a persistent reduction in blood glucose levels it was widely used glibenclamide — a KATP channels blocker. However, its effects on cerebral circulation have been studied very little. A decrease in the functional activity of KATP channels due to their blocking by glibenclamide against the background of developed endothelial dysfunction may lead to impaired cerebral circulation (especially at the microcirculatory level) and promote remodeling of the vascular network.

AIM

AIM: To evaluate the effect of glibenclamide on the reactivity of cerebral arteries in rats with streptozotocin-induced diabetes mellitus (STZ-T2DM).

TASKS

TASKS: 1. To study changes in the functional state of KATP channels of pial arteries in STZ-T2DM. 2. To evaluate the effect of glibenclamide on the participation of KATP channels in the formation of basal tone and endothelium-dependent dilatation of pial arteries.

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS: The study was performed on 54 male Sprague Dawley rats. Streptozotocin-induced diabetes mellitus (STZ-T2DM) was modeled by keeping animals on a high-fat diet and administering streptozocin (35 mg/kg). Using an installation for intravital study of pial vessels reactivity, 3 months from the beginning of the experiment, the diameter of the arteries was measured when the brain surface was irrigated with Krebs-Henseleit solution, acetylcholine, glibenclamide, pinacidil and acetylcholine against the background of the action of glibenclamide or pinacidil.

RESULTS

RESULTS: With modeling STZ-T2DM, rats developed glucose tolerance and insulin resistance. Compared to control animals, body weight was 1,3 times higher, the percentage of visceral fat was 3 times higher, and the blood glucose level was 3,2 times higher. It was shown that in STZ-T2DM the number of pial artery constrictions under the action of glibenclamide decreased by 1,3 — 1,9 times compared to intact rats. Glibenclamide did not block endothelium-dependent dilation.

CONCLUSION

CONCLUSION: In rats with streptozotocin diabetes, KATP channels take part in the formation of the basal tone of the pial arteries, but the contribution of these channels is reduced on average by 1.5 times compared to healthy rats.

The use of glibenclamide in STZ-T2DM does not affect endothelium-dependent dilatation of cerebral arteries.

сахарный диабет 2 типастрептозотоцинцеребральная циркуляцияглибенкламидКАТФ-каналыэндотелий-зависимая дилатацияtype 2 diabetes mellitusstreptozotocincerebral circulationglibenclamideKATP channelsendothelium-dependent dilationРабота выполнена при поддержке Госпрограммы 47 ГП «Научно-технологическое развитие Российской Федерации» (2019–2030 гг.), тема 0134-2019-0001ReferencesЧернышова Т.Е., Стяжкина С.Н. Глибенкламид: место в современной терапии сахарного диабета 2 типа // Эффективная фармакотерапия. — 2023. — Т. 19. — №31. — С. 18–23. doi: https://doi.org/10.33978/2307-3586-2023-19-31-18-23Chernyshova TE, Styazhkina SN. Glibenclamide: a place in modern therapy of type 2 diabetes mellitus // Effective pharmacotherapy. 2023;19(31):18-23 (in Russ.). doi: https://doi.org/10.33978/2307-3586-2023-19-31-18-23Faraji A, Tahamtani L, Maharlouei N, et al. Effects of oral glibenclamide versus subcutaneous insulin on perinatal outcome of patients with gestational diabetes mellitus: A randomized clinical trial. Asadi N.Obstet Med. 2023:16(2):98-103. doi: https://doi.org/10.1177/1753495X221100167Faraji A, Tahamtani L, Maharlouei N, et al. Effects of oral glibenclamide versus subcutaneous insulin on perinatal outcome of patients with gestational diabetes mellitus: A randomized clinical trial. Asadi N.Obstet Med. 2023:16(2):98-103. doi: https://doi.org/10.1177/1753495X221100167Sun D, Wang J, Toan S, et al. Molecular mechanisms of coronary microvascular endothelial dysfunction in diabetes mellitus: focus on mitochondrial quality surveillance. Angiogenesis. 2022;18. doi: https://doi.org/10.1007/s10456-022-09835-8Sun D, Wang J, Toan S, et al. Molecular mechanisms of coronary microvascular endothelial dysfunction in diabetes mellitus: focus on mitochondrial quality surveillance. Angiogenesis. 2022;18. doi: https://doi.org/10.1007/s10456-022-09835-8Price JM, Chi X, Hellermann G, Sutton ET. Physiological levels of beta-amyloid induce cerebral vessel dysfunction and reduce endothelial nitric oxide production. Neurol Res. 2001;23(5):506-12. doi: https://doi.org/10.1179/016164101101198758Price JM, Chi X, Hellermann G, Sutton ET. Physiological levels of beta-amyloid induce cerebral vessel dysfunction and reduce endothelial nitric oxide production. Neurol Res. 2001;23(5):506-12. doi: https://doi.org/10.1179/016164101101198758White MF, Kahn CR. Insulin action at molecular level — 100 years of progress. Mol Metab. 2021;52. doi: https://doi.org/101304.10.1016/j.molmet.2021.101304White MF, Kahn CR. Insulin action at molecular level — 100 years of progress. Mol Metab. 2021;52. doi: https://doi.org/101304.10.1016/j.molmet.2021.101304Ahmad MN, Farah AI, Al-Qirim TM. The cardiovascular complications of diabetes: a striking link through protein glycation. Rom J Intern Med. 2020;58(4):188-198. doi: https://doi.org/10.2478/rjim-2020-0021Ahmad MN, Farah AI, Al-Qirim TM. The cardiovascular complications of diabetes: a striking link through protein glycation. Rom J Intern Med. 2020;58(4):188-198. doi: https://doi.org/10.2478/rjim-2020-0021Балаболкин М.И. Роль гликирования белков, окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете // Сахарный диабет. — 2002. — Т.5. — №4. — С.18-16. doi: https://doi.org/10.14341/DM200248-16Balabolkin MI. Rol’ glikirovaniya belkov, okislitel’nogo stressa v patogeneze sosudistykh oslozhneniy pri sakharnom diabete. Diabetes mellitus. 2002;5(4):8-16 (in Russ.). doi: https://doi.org/10.14341/DM200248-16Cao X, Xia Y, Zeng M, et al. Caffeic acid inhibits the formation of advanced glycation end products (AGEs) and mitigates the AGEs-induced oxidative stress and inflammation reaction in human umbilical vein endothelial cells (HUVECs). Chem Biodivers. 2019;16(10):e1900174. doi: https://doi.org/10.1002/cbdv.201900174Cao X, Xia Y, Zeng M, et al. Caffeic acid inhibits the formation of advanced glycation end products (AGEs) and mitigates the AGEs-induced oxidative stress and inflammation reaction in human umbilical vein endothelial cells (HUVECs). Chem Biodivers. 2019;16(10):e1900174. doi: https://doi.org/10.1002/cbdv.201900174Nichols CG, York NW, Remedi MS. ATP-Sensitive Potassium Channels in Hyperinsulinism and Type 2 Diabetes: Inconvenient Paradox or New Paradigm? Diabetes. 2022;71(3):367-375. doi: https://doi.org/10.2337/db21-0755Nichols CG, York NW, Remedi MS. ATP-Sensitive Potassium Channels in Hyperinsulinism and Type 2 Diabetes: Inconvenient Paradox or New Paradigm? Diabetes. 2022;71(3):367-375. doi: https://doi.org/10.2337/db21-0755Szeto V, Chen NH, Sun HS, Feng ZP. The role of KATP channels in cerebral ischemic stroke and diabetes. Acta Pharmacol Sin. 2018;39(5):683-694. doi: https://doi.org/10.1038/aps.2018.10Szeto V, Chen NH, Sun HS, Feng ZP. The role of KATP channels in cerebral ischemic stroke and diabetes. Acta Pharmacol Sin. 2018;39(5):683-694. doi: https://doi.org/10.1038/aps.2018.10Syed AU, Koide M, Brayden JE, Wellman G. Tonic regulation of middle meningeal artery diameter by ATP-sensitive potassium channels. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 2019;39(4):670-679. doi: https://doi.org/10.1177/0271678X17749392Syed AU, Koide M, Brayden JE, Wellman G. Tonic regulation of middle meningeal artery diameter by ATP-sensitive potassium channels. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 2019;39(4):670-679. doi: https://doi.org/10.1177/0271678X17749392Srinivasan K, Viswanad B, Asrat L, et al. Combination of high-fat diet-fed and low-dose streptozotocin-treated rat: A model for type 2 diabetes and pharmacological screening. Pharmacological Res. 2005;52(4):313-320. doi: https//doi.org/10.1016/j.phrs.2005.05.004Srinivasan K, Viswanad B, Asrat L, et al. Combination of high-fat diet-fed and low-dose streptozotocin-treated rat: A model for type 2 diabetes and pharmacological screening. Pharmacological Res. 2005;52(4):313-320. doi: https//doi.org/10.1016/j.phrs.2005.05.004Спасов А.А., Бабков Д.А., Мулеева Д.Р., Майка О.Ю. Моделирование сахарного диабета типа 2 у крыс на высокожировой диете с индукцией стрептозотоцином // Вестник ВолгГМУ. — 2017. — Т. 1. — №61. — С. 30-32Spasov AF, Babkov DA, Muleeva DR, Mayka OYu. Modeling streptozotocin-induced type 2 diabetes mellitus in rats on a high-fat diet // Bulletin of the VolgSMU. 2017;1(61):30-31(in Russ).Balog M, Ivic V, Scitovski R, et al. A mathematical model reveals sex-specific changes in glucose and insulin tolerance during rat puberty and maturation. Croat Med J. 2020;61(2):107-118. doi: https://doi.org/10.3325/cmj.2020.61.107Balog M, Ivic V, Scitovski R, et al. A mathematical model reveals sex-specific changes in glucose and insulin tolerance during rat puberty and maturation. Croat Med J. 2020;61(2):107-118. doi: https://doi.org/10.3325/cmj.2020.61.107Якимов И.Ю., Бородин Д.А., Подрезов И.К. и др. Морфометрические параметры белой жировой ткани разной локализации у крыс при высокожировой диете // Современные проблемы науки и образования. — 2015. — №5.Yakimovich IY, Borodin DA, Podrezov IK, et al. White adipose tissue morphometric characteristics in hi-fat diet rats. Modern problems of science and education. 2015;5 (In Russ.).Gorshkova OP, Sokolova IB. H2S-mediated dilation of pial arteries in rats of different ages: contribution of КАТФ and BKCa cannels. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2023;59(4):1414-1425. doi: https://doi.org/10.1134/S1234567823040328Gorshkova OP, Sokolova IB. H2S-mediated dilation of pial arteries in rats of different ages: contribution of КАТФ and BKCa cannels. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2023;59(4):1414-1425. doi: https://doi.org/10.1134/S1234567823040328Tseng CH. Dementia risk in type 2 diabetes patients: acarbose use and its joint effects with metformin and pioglitazone. Aging Dis. 2020;11(3):658-667. doi: https://doi.org/10.14336/AD.2019.0621Tseng CH. Dementia risk in type 2 diabetes patients: acarbose use and its joint effects with metformin and pioglitazone. Aging Dis. 2020;11(3):658-667. doi: https://doi.org/10.14336/AD.2019.0621Arshad NA, Lin TS, Yahaya MF. Metabolic syndrome and its effect on the brain: possible mechanism. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2018;17(8):595-603. doi: https://doi.org/10.2174/1871527317666180724143258Arshad NA, Lin TS, Yahaya MF. Metabolic syndrome and its effect on the brain: possible mechanism. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2018;17(8):595-603. doi: https://doi.org/10.2174/1871527317666180724143258Sancho M, Fletcher J, Welsh DG. Inward rectifier potassium channels: membrane lipid-dependent mechanosensitive gates in brain vascular cells. Front Cardiovasc Med. 2022;9:869481. doi: https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.869481Sancho M, Fletcher J, Welsh DG. Inward rectifier potassium channels: membrane lipid-dependent mechanosensitive gates in brain vascular cells. Front Cardiovasc Med. 2022;9:869481. doi: https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.869481Zeidner G, Sadja R, Reuveny E. Redox-dependent gating of G protein-coupled inwardly rectifying K+ channels. J Biol Chem. 2001;76(38):35564-70. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M105189200Zeidner G, Sadja R, Reuveny E. Redox-dependent gating of G protein-coupled inwardly rectifying K+ channels. J Biol Chem. 2001;76(38):35564-70. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M105189200Гусакова С.В., Смаглий Л.В., Бирулина Ю.Г. и др. Молекулярные механизмы действия газотрансмиттеров NO, CO и H2S в гладкомышечных клетках и влияние NO-генерирующих соединений (нитратов и нитритов) на среднюю продолжительность жизни // Успехи физиологических наук. — 2017. — Т. 48. — №1. — С. 24-52.Gusakova SV, Smagliy LV, Birulina YG, et al. Molecular mechanisms of action og gas transmitters NO, CO and H2S in smooth muscle cells and effect of NO-generating compounds (nitrates and nitrites) on average life expectancy. Advances in physiological sciences. 2017;48(1):24-52 (in Russ.).Weber S, Patel R, Lutsep H. Cerebral amyloid angiopathy: diagnosis and potential therapies. Expert Rev Neurother. 2018;18(6):503-513. doi: https://doi.org/10.1080/14737175.2018.1480938Weber S, Patel R, Lutsep H. Cerebral amyloid angiopathy: diagnosis and potential therapies. Expert Rev Neurother. 2018;18(6):503-513. doi: https://doi.org/10.1080/14737175.2018.1480938Kakoty V, Kc S, Kumari S, et al. Brain insulin resistance linked Alzheimer’s and Parkinson’s disease pathology: An undying implication of epigenetic and autophagy modulation. Inflammopharmacology. 2023;23. doi: https://doi.org/10.1007/s10787-023-01187-zKakoty V, Kc S, Kumari S, et al. Brain insulin resistance linked Alzheimer’s and Parkinson’s disease pathology: An undying implication of epigenetic and autophagy modulation. Inflammopharmacology. 2023;23. doi: https://doi.org/10.1007/s10787-023-01187-zGreenberg SM, Bacskai BJ, Hernandez-Guillamon M, et al. Cerebral amyloid angiopathy and Alzheimer disease - one peptide, two pathways. Nat Rev Neurol. 2020;16(1):30-42. doi: https://doi.org/10.1038/s41582-019-0281-2Greenberg SM, Bacskai BJ, Hernandez-Guillamon M, et al. Cerebral amyloid angiopathy and Alzheimer disease - one peptide, two pathways. Nat Rev Neurol. 2020;16(1):30-42. doi: https://doi.org/10.1038/s41582-019-0281-2Maqoud F, Scala R, Hoxha M, et al. ATP-sensitive potassium channel subunits in neuroinflammation: novel drug targets in neurodegenerative disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2022;21(2):130-149. doi: https://doi.org/10.2174/1871527320666210119095626Maqoud F, Scala R, Hoxha M, et al. ATP-sensitive potassium channel subunits in neuroinflammation: novel drug targets in neurodegenerative disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2022;21(2):130-149. doi: https://doi.org/10.2174/1871527320666210119095626Nuñez-Diaz C, Pocevičiūtė D, Schultz N, et al. Contraction of human brain vascular pericytes in response to islet amyloid polypeptide is reversed by pramlintide. Mol Brain. 2023;16(1):25. doi: https://doi.org/10.1186/s13041-023-01013-1Nuñez-Diaz C, Pocevičiūtė D, Schultz N, et al. Contraction of human brain vascular pericytes in response to islet amyloid polypeptide is reversed by pramlintide. Mol Brain. 2023;16(1):25. doi: https://doi.org/10.1186/s13041-023-01013-1Sokolova IB. Invovement of inducible nitric oxide synthase in pial arterial tone formation under metabolic disorders and streptozotocin-induced diabetes in rats kept on a high-fat diet. J of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2022;58(5):1482-1490. doi: https://doi.org/10.1134/S0022093022050180Sokolova IB. Invovement of inducible nitric oxide synthase in pial arterial tone formation under metabolic disorders and streptozotocin-induced diabetes in rats kept on a high-fat diet. J of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2022;58(5):1482-1490. doi: https://doi.org/10.1134/S0022093022050180

The authors declare that there are no conflicts of interest present.