diaendoСахарный диабетDiabetes mellitus2072-03512072-0378Endocrinology research centre10.14341/DM13028diaendo-13028Research ArticleОригинальные исследованияOriginal StudiesМетаболические биомаркеры у больных сахарным диабетом 2 типа и сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выбросаMetabolic biomarkers in patients with type 2 diabetes mellitus and heart failure with preserved ejection fractionhttps://orcid.org/0000-0001-9546-7049СвеклинаТ. С.SveklinaT. S.

Свеклина Татьяна Сергеевна - к.м.н.

191124, Санкт-Петербург, Суворовский пр., 63

Tatiana S. Sveklina - PhD.

63 Suvorovskiy av., 191124 Saint Petersburg

Sveklinats@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9075-8274ШустовС. Б.ShustovS. B.

Шустов Сергей Борисович - д.м.н., профессор.

Санкт-Петербург

Sergey B. Shustov - MD, PhD, Professor.

Saint Petersburg

sbs5555@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2441-9394КолюбаеваС. Н.KolyubayevaS. N.

Колюбаева Светлана Николаевна - д.б.н.

Санкт-Петербург

Svetlana N. Kolyubaeva - PhD in Biology.

Saint Petersburg

kswma@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2888-9625КучминА. Н.KuchminA. N.

Кучмин Алексей Николаевич - д.м.н., профессор.

Санкт-Петербург

Alexey N. Kuchmin - MD, PhD, Professor.

Saint Petersburg

kuchmin.63@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7488-1240КозловВ. А.KozlovV. A.

Козлов Вадим Авенирович - д.б.н.

Чебоксары

Vadim A. Kozlov - PhD in Biology.

Cheboksary

pooh12@yandex.ruСмирноваЕ. В.SmirnovaE. V.

Смирнова Елена Владимировна - к.м.н.

Санкт-Петербург

Elena V. Smirnova - PhD.

Saint Petersburg

tyfelka_85@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6649-0928ЖарковА. В.ZharkovA. V.

Жарков Александр Вячеславович - к.м.н., ассистент.

Санкт-Петербург

Alexandr V. Zharkov - PhD, assistant.

Saint Petersburg

al_zharkov@bk.ruВоенно-медицинская академия имени С.М. КироваРоссияMilitary Medical Academy named after S.M. KirovRussian FederationЧувашский государственный университет имени И.Н. УльяноваРоссияChuvash State University named after I.N. UlyanovRussian FederationСеверо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. МечниковаРоссияNorth-Western State Medical University named after I.I. MechnikovRussian Federation2024180320242711524Copyright © Свеклина Т.С., Шустов С.Б., Колюбаева С.Н., Кучмин А.Н., Козлов В.А., Смирнова Е.В., Жарков А.В., 20242024Свеклина Т.С., Шустов С.Б., Колюбаева С.Н., Кучмин А.Н., Козлов В.А., Смирнова Е.В., Жарков А.В.Sveklina T.S., Shustov S.B., Kolyubayeva S.N., Kuchmin A.N., Kozlov V.A., Smirnova E.V., Zharkov A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.dia-endojournals.ru/jour/article/view/13028ОБОСНОВАНИЕ

ОБОСНОВАНИЕ. Половина всех пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) имеют сохраненную фракцию выброса (ХСН-сФВ). Применение для лечения ХСН-сФВ препаратов, эффективных при сердечной недостаточности с уменьшенной фракцией выброса (ХСН-нФВ), снижает частоту госпитализации, но не влияет на частоту сердечно-сосудистой или общей смертности у пациентов с сохраненной фракцией выброса. Поиск биомаркеров ХСН, направленный на определение различающихся патологических фенотипов ХСН, является актуальной научной проблемой.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Изучить межгенные связи биомаркеров метаболических нарушений, повреждения миокарда и оценить их роль в развитии ХСН у больных сахарным диабетом 2 типа (СД2).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Исследовали частоты полиморфизмов генов нарушения липидного, углеводного обменов у пациентов с ХСН-сФВ и СД2 (48 человека), ХСН-нФВ и СД2 (46) и пациентов с метаболическим синдромом (МС) без ХСН (68), средний возраст пациентов во всех группах 69,7 лет ±5,3 лет. ДНК выделяли из венозной крови по методике фирмы производителя. Полиморфизмы генов определяли методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Возможные связи исследуемых полиморфизмов с клиническими и лабораторными данными, а также ассоциации между клиническими и лабораторными исследованиями выявляли с помощью регрессионного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ. В группе контроля полиморфизмы генов PPARG, APOC3 C3238G rs5128, LIPC -250 G>A rs2070895, APOA1 G-75A rs670, FABP2 Ala54Thr G>A rs1799883, ADRB2 5318 C>G rs1042714 наряду с созависимыми полиморфными генами ADRB3, FTO, FABP2 образуют генную сеть, регулирующую плазменные концентрации липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), мочевой кислоты и суточного артериального давления (САД). У пациентов с ХСН-сФВ обнаружены следующие связи генных полиморфизмов с клиническими и/или лабораторными показателями: связь PPARGC1AGly482Ser G>A rs8192678 с САД; PPARGT-2821C rs12497191 с уровнем HbA1c; FTO A>T rs9939609 (ген α-кетоглутарат зависимой диоксигеназы) с объемом талии; LEPR A>G rs1137101 (ген рецептора лептина) с диастолическим артериальным давлением (ДАД). У пациентов с ХСН-нФВ обнаружена связь полиморфизмов: LIPC-250 G>A rs2070895 (ген липазы триглицеридов печени) с ДАД; PPARGC1A Gly482Ser G>A rs8192678 с ДАД; FTO A>T rs9939609 с объемом талии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Из результатов нашего исследования следует, что больные с СД2, имеющие ХСН с различной ФВ, значительно различаются между собой наличием полиморфных генов, склонных к сетевому взаимодействию. Наибольшее число таких взаимодействий наблюдается в группе ХСН-сФВ, что, очевидно, определяет более сложное, чем у больных с ХСН-нФВ, течение этого варианта ХСН.

BACKGROUND

BACKGROUND: Half of all patients with chronic heart failure (CHF) have preserved ejection fraction (CHF-nEF). The drug’s use effective for treatment of CHF with reduced ejection fraction (CHF-nFV) reduces the hospitalization incidence but does not affect the cardiovascular incidence or overall mortality in patients with CHF-nFV. Finding differences between CSN-SFV and CSN-nFV biomarkers is a pressing scientific problem.

AIM

AIM: To study the metabolic disorders biomarkers intergenic relationships, myocardial damage, and to evaluate their role in the CHF development in patients with DM2.

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS: We studied the lipid and carbohydrate metabolism disorder genes polymorphisms frequencies in patients with CHF-CFV and DM2 (48 patients), CHF-NFV and DM2 (46) and patients with metabolic syndrome (MS) without CHF (68), mean age of patients was 69,7±5,3 yo. DNA was isolated from venous blood according to the manufacturer’s methodology. Gene polymorphisms were determined by real time PCR. The studied polymorphisms correlations with clinical and laboratory data and associations between clinical and laboratory tests were identified by regression analysis.

RESULTS

RESULTS: In the control group, PPARG, APOC3 C3238G rs5128, LIPC -250 G>A rs2070895, APOA1 G-75A rs670, FABP2 Ala54Thr G>A rs1799883, ADRB2 5318 C>G rs1042714 genes polymorphisms, along with co-dependent ADRB3, FTO, FABP2 genes polymorphic form a gene network regulating plasma concentrations of LDL, uric acid and CAD. Gene polymorphisms have been found to be associated with clinical and/or laboratory parameters in patients with CHF-CFV: PPARGC1AGly482Ser G>A rs8192678 with CAD; PPARGT-2821C rs12497191 with glycated hemoglobin level; FTO A>T rs9939609 (α-ketoglutarate dependent dioxygenase gene) with waist circumference; LEPR A>G rs1137101 (leptin receptor gene) with MAP. The following polymorphisms were found to be associated in patients with CHF-nFV: LIPC-250 G>A rs2070895 (liver triglyceride lipase gene) with MAP; PPARGC1A Gly482Ser G>A rs8192678 with MAP; FTO A>T rs9939609 with waist volume.

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS: From the study results, it is evident that patients with DM2 having CHF with different PV differ significantly among themselves by the presence of polymorphic genes prone to network interactions. The greatest number of such interactions is observed in the group of CHF-sFV, which determines a more complex course of this variant of CHF than in patients with CHF-nFV.

хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выбросасахарный диабет 2 типаполиморфизмrs769452rs5128rs662rs328rs2070895rs8192678rs773267rs1801282rs3856806rs1801282rs12497191rs1801282rs9939609rs670rs1799883rs1137101rs1042714rs1042713rs4994congestive heart failure with preserved ejection fractiontype 2 diabetes mellituspolymorphismrs769452rs5128rs662rs328rs2070895rs8192678rs773267rs1801282rs3856806rs1801282rs12497191rs1801282rs9939609rs670rs1799883rs1137101rs1042714rs1042713rs4994Исследование не имело спонсорской поддержкиReferencesShah SJ, Kitzman DW, Borlaug BA, et al. Phenotype-Specific Treatment of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Multiorgan Roadmap. Circulation. 2016;134(1):73-90. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.021884Shah SJ, Kitzman DW, Borlaug BA, et al. Phenotype-Specific Treatment of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Multiorgan Roadmap. Circulation. 2016;134(1):73-90. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.021884Gevaert AB, Kataria R, Zannad F, et al. Heart failure with preserved ejection fraction: recent concepts in diagnosis, mechanisms and management. Heart. 2022;108(17):1342-1350. https://doi.org/10.1136/heartjnl-2021-319605Gevaert AB, Kataria R, Zannad F, et al. Heart failure with preserved ejection fraction: recent concepts in diagnosis, mechanisms and management. Heart. 2022;108(17):1342-1350. https://doi.org/10.1136/heartjnl-2021-319605Sanders-van Wijk S, van Empel V, Davarzani N, et al. TIME-CHF investigators. Circulating biomarkers of distinct pathophysiological pathways in heart failure with preserved vs. reduced left ventricular ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2015;17:1006–1014. https://doi.org/10.1002/ejhf.414Sanders-van Wijk S, van Empel V, Davarzani N, et al. TIME-CHF investigators. Circulating biomarkers of distinct pathophysiological pathways in heart failure with preserved vs. reduced left ventricular ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2015;17:1006–1014. https://doi.org/10.1002/ejhf.414Franssen C, Chen S, Unger A, et al. Myocardial Microvascular Inflammatory Endothelial Activation in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. JACC Heart Fail. 2016;4:312–314. https://doi.org/10.1016/j.jchf.2015.10.007Franssen C, Chen S, Unger A, et al. Myocardial Microvascular Inflammatory Endothelial Activation in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. JACC Heart Fail. 2016;4:312–314. https://doi.org/10.1016/j.jchf.2015.10.007Shah SJ, Kitzman DW, Borlaug BA, et al. Phenotype-Specific Treatment of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Multiorgan Roadmap. Circulation. 2016;134(1):73-90. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.021884Shah SJ, Kitzman DW, Borlaug BA, et al. Phenotype-Specific Treatment of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Multiorgan Roadmap. Circulation. 2016;134(1):73-90. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.021884Мареев В.Ю., Фомин И.В., Агеев Ф.Т. и др. Клинические рекомендации ОССН РКО РНМОТ. Сердечная недостаточность: хроническая (ХСН) и острая декомпенсированная (ОДСН). Диагностика, профилактика и лечение // Кардиология. — 2018. — Т.58. — №6S. — С. 815. https://doi.org/10.18087/cardio.2475Мареев В.Ю., Фомин И.В., Агеев Ф.Т. и др. Клинические рекомендации ОССН РКО РНМОТ. Сердечная недостаточность: хроническая (ХСН) и острая декомпенсированная (ОДСН). Диагностика, профилактика и лечение // Кардиология. — 2018. — Т.58. — №6S. — С. 815. https://doi.org/10.18087/cardio.2475Рекомендации экспертов ВНОК по диагностике и лечению МС (2-й пересмотр) // Кардиоваск. тер. и профилакт. — 2009. — Т.7. — №٦. (Прил. ٢).Рекомендации экспертов ВНОК по диагностике и лечению МС (2-й пересмотр) // Кардиоваск. тер. и профилакт. — 2009. — Т.7. — №٦. (Прил. ٢).Сахарный диабет ٢ типа (Клинические рекомендации). Российская организация эндокринологов. — 2019. — 228 с. [Цифровой ресурс] https://www.endocrincentr.ru/sites/default/files/specialists/science/clinic-recomendations/saharnyy_diabet_2_tipa_u_vzroslyh.pdfСахарный диабет ٢ типа (Клинические рекомендации). Российская организация эндокринологов. — 2019. — 228 с. [Цифровой ресурс] https://www.endocrincentr.ru/sites/default/files/specialists/science/clinic-recomendations/saharnyy_diabet_2_tipa_u_vzroslyh.pdfAšić A, Salazar R, Storm N, et al. Population study of thrombophilic markers and pharmacogenetic markers of warfarin prevalence in Bosnia and Herzegovina. Croat. Med. J. 2019; 60(3): 212–220. https://doi.org/10.3325/cmj.2019.60.212Ašić A, Salazar R, Storm N, et al. Population study of thrombophilic markers and pharmacogenetic markers of warfarin prevalence in Bosnia and Herzegovina. Croat. Med. J. 2019; 60(3): 212–220. https://doi.org/10.3325/cmj.2019.60.212Matsunaga T, Naito M, Yin G, et al. Associations between peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPAR-γ) polymorphisms and serum lipids: Two cross-sectional studies of community-dwelling adults. Gene. 2020;762:145019. https://doi.org/10.1016/j.gene.2020.145019Matsunaga T, Naito M, Yin G, et al. Associations between peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPAR-γ) polymorphisms and serum lipids: Two cross-sectional studies of community-dwelling adults. Gene. 2020;762:145019. https://doi.org/10.1016/j.gene.2020.145019Feng DW, Ma RL, Guo H, et al. Association of APOA1 gene polymorphisms (rs670, rs5069, and rs2070665) with dyslipidemia in the Kazakhs of Xinjiang. Genet Mol Res. 2016;15(2). https://doi.org/10.4238/gmr.15028094Feng DW, Ma RL, Guo H, et al. Association of APOA1 gene polymorphisms (rs670, rs5069, and rs2070665) with dyslipidemia in the Kazakhs of Xinjiang. Genet Mol Res. 2016;15(2). https://doi.org/10.4238/gmr.15028094Zafar U, Khaliq S, Ali Z, Lone KP. Adrenergic receptor beta-3 rs4994 (T>C) and liver X receptor alpha rs12221497 (G>A) polymorphism in Pakistanis with metabolic syndrome. Chin J Physiol. 2019;62(5):196-202. https://doi.org/10.4103/CJP.CJP_45_19Zafar U, Khaliq S, Ali Z, Lone KP. Adrenergic receptor beta-3 rs4994 (T>C) and liver X receptor alpha rs12221497 (G>A) polymorphism in Pakistanis with metabolic syndrome. Chin J Physiol. 2019;62(5):196-202. https://doi.org/10.4103/CJP.CJP_45_19Surguchov AP, Page GP, Smith L, et al. Polymorphic markers in Apolipoprotein C–III gene flanking regions and hypertriglyceridemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. ١٩٩٦, 16: ٩٤١–٩٤٧Surguchov AP, Page GP, Smith L, et al. Polymorphic markers in Apolipoprotein C–III gene flanking regions and hypertriglyceridemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. ١٩٩٦, 16: ٩٤١–٩٤٧Vilella-Figuerola A, Gallinat A, Escate R, et al. Systems Biology in Chronic Heart Failure-Identification of Potential miRNA Regulators. Int J Mol Sci. 2022;23(23):15226. https://doi.org/10.3390/ijms232315226Vilella-Figuerola A, Gallinat A, Escate R, et al. Systems Biology in Chronic Heart Failure-Identification of Potential miRNA Regulators. Int J Mol Sci. 2022;23(23):15226. https://doi.org/10.3390/ijms232315226Исакова Ж.Т., Талайбекова Э.Т., Жыргалбекова Б.Ж. и др. Межгенные взаимодействия и вклад полиморфных локусов генов KCNJ١١, ADIPOQ, оментина, лептина, TCF7L2 и PPARg в развитии сахарного диабета ٢-го типа в Кыргызской популяции: предварительные результаты исследования по типу случай-контроль с использованием MDR-анализа // Проблемы эндокринологии. 2018. — Т.64. — №4. — С. 216225. [Цифровой ресурс] https://doi.org/10.14341/probl8344Исакова Ж.Т., Талайбекова Э.Т., Жыргалбекова Б.Ж. и др. Межгенные взаимодействия и вклад полиморфных локусов генов KCNJ١١, ADIPOQ, оментина, лептина, TCF7L2 и PPARg в развитии сахарного диабета ٢-го типа в Кыргызской популяции: предварительные результаты исследования по типу случай-контроль с использованием MDR-анализа // Проблемы эндокринологии. 2018. — Т.64. — №4. — С. 216225. [Цифровой ресурс] https://doi.org/10.14341/probl8344Zhang B, Horvath S. A general framework for weighted gene co-expression network analysis. Stat Appl Genet Mol Biol. 2005;4:Article17. https://doi.org/10.2202/1544-6115.1128Zhang B, Horvath S. A general framework for weighted gene co-expression network analysis. Stat Appl Genet Mol Biol. 2005;4:Article17. https://doi.org/10.2202/1544-6115.1128Desvergne B, Wahli W. Peroxisome proliferator-activated receptors: nuclear control of metabolism. Endocrine Reviews. 1999;20(5):649–688. https://doi.org/10.1210/edrv.20.5.0380Desvergne B, Wahli W. Peroxisome proliferator-activated receptors: nuclear control of metabolism. Endocrine Reviews. 1999;20(5):649–688. https://doi.org/10.1210/edrv.20.5.0380Puigserver P, Spiegelman BM. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1 alpha (PGC-1 alpha): transcriptional coactivator and metabolic regulator. Endocr Rev. 2003;24(1):78-90. https://doi.org/10.1210/er.2002-0012Puigserver P, Spiegelman BM. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1 alpha (PGC-1 alpha): transcriptional coactivator and metabolic regulator. Endocr Rev. 2003;24(1):78-90. https://doi.org/10.1210/er.2002-0012Pan J, Guleria RS, Zhu S, Baker KM. Molecular Mechanisms of Retinoid Receptors in Diabetes-Induced Cardiac Remodeling. J Clin Med. 2014;3(2):566-94. https://doi.org/10.3390/jcm3020566Pan J, Guleria RS, Zhu S, Baker KM. Molecular Mechanisms of Retinoid Receptors in Diabetes-Induced Cardiac Remodeling. J Clin Med. 2014;3(2):566-94. https://doi.org/10.3390/jcm3020566Liu J, Wang P, Luo J, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor beta/delta activation in adult hearts facilitates mitochondrial function and cardiac performance under pressure-overload condition. Hypertension. 2011;57(2):223–230. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.164590Liu J, Wang P, Luo J, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor beta/delta activation in adult hearts facilitates mitochondrial function and cardiac performance under pressure-overload condition. Hypertension. 2011;57(2):223–230. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.164590Liu J, Wang P, He L, et al. Cardiomyocyte-restricted deletion of PPARbeta/delta in PPARalpha-null mice causes impaired mitochondrial biogenesis and defense, but no further depression of myocardial fatty acid oxidation. PPAR Research. 2011;13. https://doi.org/10.1155/2011/372854.372854Liu J, Wang P, He L, et al. Cardiomyocyte-restricted deletion of PPARbeta/delta in PPARalpha-null mice causes impaired mitochondrial biogenesis and defense, but no further depression of myocardial fatty acid oxidation. PPAR Research. 2011;13. https://doi.org/10.1155/2011/372854.372854

The authors declare that there are no conflicts of interest present.