diaendoСахарный диабетDiabetes mellitus2072-03512072-0378Endocrinology research centre10.14341/DM12737diaendo-12737Research ArticleОригинальные исследованияOriginal StudiesМолекулярно-генетические и клинико-лабораторные характеристики моногенного сахарного диабета, обусловленного мутациями гена INSClinical, hormonal and molecular-genetic characteristics of monogenic diabetes mellitus associated with the mutations in the INS genehttps://orcid.org/0000-0001-7747-6873ТихоновичЮ. В.TikhonovichYu. V.

Тихонович Юлия Викторовна - кандидат медицинских наук; eLibrary SPIN: 6492-6790.

119881, Москва, ул. Б. Пироговская, д. 19

Yulia V. Tikhonovich, MD, PhD; eLibrary SPIN: 6492-6790.

19, B. Pirogovskaya street, 119881 Moscow

yuliatihonovich@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8520-2378ПетряйкинаЕ. Е.PetryaykinaE. E.

Петряйкина Елена Ефимовна - доктор медицинских наук, профессор; eLibrary SPIN: 5997-7464.

Москва, 119991Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2;119049 Москва, 4-й Добрынинский пер., д. 1/9

Elena E. Petryaykina - MD, PhD, Professor; eLibrary SPIN: 5997-7464.

lepet_morozko@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6861-9630ТимофеевА. В.TimofeevA. V.

Тимофеев Алексей Валентинович - кандидат биологических наук; eLibrary SPIN: 1117-6599.

Москва, 119991 Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2;119049 Москва, 4-й Добрынинский пер., д. 1/9

Alexei V. Timofeev - PhD in Biology; eLibrary SPIN: 1117-6599.

alvaltim@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1346-7545ЗубковаН. А.ZubkovaN. A.

Зубкова Наталья Анатольевна - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник.

Москва

Natalia A. Zubkova, MD, PhD, leading research associate

zunata2006@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7736-5372КолодкинаА. А.KolodkinaA. A.

Колодкина Анна Александровна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник; eLibrary SPIN: 6705-6630.

Москва

Anna A. Kolodkina - MD, PhD, senior research associate; eLibrary SPIN: 6705-6630.

anna_kolodkina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7006-0664СоркинаЕ. Л.SorkinaE. L.

Соркина Екатерина Леонидовна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник; e-library SPIN: 7777-0248.

Москва

Ekaterina L. Sorkina - MD, PhD, senior research associate; e-library SPIN: 7777-0248.

sorkina@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1107-362XВасильевЕ. В.VasilievE. V.

Васильев Евгений Витальевич - кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник; elibrary SPIN: 5767-1569.

Москва

Evgeny V. Vasiliev, PhD in Biology, leading research associate; elibrary SPIN: 5767-1569.

vas-evg@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0520-9132ПетровВ. М.PetrovV. M.

Петров Василий Михайлович - кандидат химических наук, ведущий научный сотрудник; elibrary SPIN: 4358-2147.

Москва

Vasily M. Petrov - PhD in Chemistry, leading research associate; elibrary SPIN: 4358-2147.

petrov.vasily@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-6611-8170АндриановаЕ. А.AndrianovaE. A.

Андрианова Екатерина Андреевна - кандидат медицинских наук; elibrary SPIN: 7496-4580.

Москва

Ekaterina A. Andrianova, MD, PhD; elibrary SPIN: 7496-4580.

g_svetlova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0316-8314ЗильберманЛ. И.ZilbermanL. I.

Зильберман Любовь Иосифовна - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник; elibrary SPIN: 4488-7724.

Москва

Lubov I. Zilberman - MD, PhD, leading research associate; elibrary SPIN: 4488-7724.

zilbermanl@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4328-2090СветловаГ. Н.SvetlovaG. N.

Светлова Галина Николаевна - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник; eLibrary SPIN: 9356-2673.

Москва

Galina N. Svetlova - MD, PhD, leading research associate; eLibrary SPIN: 9356-2673.

g_svetlova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4142-4355КалининА. Л.КalininA. L.

Калинин Алексей Леонидович - научный сотрудник; elibrary SPIN: 3543-7179.

Москва

Alexey L. Kalinin - MD, research associate; elibrary SPIN: 3543-7179.

kalinin.sh@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9867-2344РубцовП. М.RubtsovP. M.

Рубцов Петр Михайлович - доктор биологических наук, главный научный сотрудник; eLibrary SPIN: 8227-7362.

Москва

Petr M. Rubtsov - PhD in Biology, chief research associate; eLibrary SPIN: 8227-7362.

rubtsov@eimb.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7921-6987КиселевС. Л.КiselevS. L.

Киселев Сергей Львович - доктор биологических наук, профессор; eLibrary SPIN: 9311-3403.

Москва

Sergey L. Kiselev - PhD in Biology, Professor; eLibrary SPIN: 9311-3403.

sl_kiselev@yahoo.comhttps://orcid.org/0000-0002-1102-2374ПановаА. В.PanovaA. V.

Панова Александра Витальевна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник; eLibrary SPIN: 9871-3456.

Alexandra V. Panova = PhD, senior research associate; eLibrary SPIN: 9871-3456.

a.v.panova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0031-1389ШрёдерЕ. В.ShrederE. V.

Шрёдер Екатерина Владимировна elibrary SPIN: 7997-2501.

Ekaterina V. Shreder – MD elibrary SPIN: 7997-2501.

evshreder@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5931-7959КрасноваТ. С.KrasnovaT. S.

Краснова Татьяна Станиславовна; elibrary SPIN: 4824-289

Tatiana S. Krasnova; elibrary SPIN: 4824-289

tkrasnova24@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3952-2362КулиеваБ. П.KulievaB. P.

Кулиева Балкыз Пахватдиновна; elibrary SPIN:2084-9850.

Sergey L. Kiselev - PhD in Biology, Professor; eLibrary SPIN: 9311-3403.

dr.kulieva@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4648-2936ГаряеваИ. В.GariaevaI. V.

Гаряева Ирина Викторовна

Irina V. Gariaeva - MD

irinagar1981@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5591-813XРыбкинаИ. Г.RybkinaI. G.

Рыбкина Ирина Георгиевна

Irina G. Rybkina - MD

ribkinairina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2599-0867МалиевскийО. А.MalievskiyO. A.

Малиевский Олег Артурович - доктор медицинских наук, профессор; eLibrary SPIN: 6813-5061.

Oleg A. Malievskiy - MD, PhD, Professor; eLibrary SPIN: 6813-5061

malievsky@list.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8500-4841ТюльпаковА. Н.TyulpakovA. N.

Тюльпаков Анатолий Николаевич - доктор медицинских наук, профессор; eLibrary SPIN: 8396-1798.

Anatoliy N. Tyulpakov, MD, PhD, professor; eLibrary SPIN: 8396-1798.

anatolytiulpakov@gmail.comМорозовская детская городская клиническая больница; Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)РоссияMorozov Children’s Municipal Clinical Hospital; Sechenov First Moscow State Medical UniversityRussian FederationМорозовская детская городская клиническая больница; Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)РоссияMorozov Children’s Municipal Clinical Hospital; Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationМорозовская детская городская клиническая больница; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. ПироговаРоссияMorozov Children’s Municipal Clinical Hospital; Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationНациональный исследовательский медицинский центр эндокринологииРоссияEndocrinology Research CentreRussian FederationИнститут молекулярной биологии имени В.А. ЭнгельгардтаРоссияEngelhardt Institute of Molecular Biology of Russian Academy of SciencesRussian FederationИнститут общей генетики имени Н.И. Вавилова, РАНРоссияVavilov Institute of General Genetics, Russian Academy of ScienceRussian FederationНациональный исследовательский медицинский центр эндокринологии; Институт общей генетики имени Н.И. Вавилова, РАНРоссияEndocrinology Research Centre; Vavilov Institute of General Genetics, Russian Academy of ScienceRussian FederationМорозовская детская городская клиническая больница; Национальный исследовательский медицинский центр эндокринологииРоссияMorozov Children’s Municipal Clinical Hospital; Endocrinology Research CentreRussian FederationМорозовская детская городская клиническая больницаРоссияMorozov Children’s Municipal Clinical HospitalRussian FederationБашкирский государственный медицинский университет, УфаРоссияBashkir State Medical University, Ufa, RussiaRussian FederationРоссийский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова; Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. БочковаРоссияMorozov Children’s Municipal Clinical Hospital; Academician N.P. Bochkov Research Centre of Medical Genetics (RCMG), Russian Academy of SciencesRussian Federation202101012022245414421Copyright © Тихонович Ю.В., Петряйкина Е.Е., Тимофеев А.В., Зубкова Н.А., Колодкина А.А., Соркина Е.Л., Васильев Е.В., Петров В.М., Андрианова Е.А., Зильберман Л.И., Светлова Г.Н., Калинин А.Л., Рубцов П.М., Киселев С.Л., Панова А.В., Шрёдер Е.В., Краснова Т.С., Кулиева Б.П., Гаряева И.В., Рыбкина И.Г., Малиевский О.А., Тюльпаков А.Н., 20222022Тихонович Ю.В., Петряйкина Е.Е., Тимофеев А.В., Зубкова Н.А., Колодкина А.А., Соркина Е.Л., Васильев Е.В., Петров В.М., Андрианова Е.А., Зильберман Л.И., Светлова Г.Н., Калинин А.Л., Рубцов П.М., Киселев С.Л., Панова А.В., Шрёдер Е.В., Краснова Т.С., Кулиева Б.П., Гаряева И.В., Рыбкина И.Г., Малиевский О.А., Тюльпаков А.Н.Tikhonovich Y.V., Petryaykina E.E., Timofeev A.V., Zubkova N.A., Kolodkina A.A., Sorkina E.L., Vasiliev E.V., Petrov V.M., Andrianova E.A., Zilberman L.I., Svetlova G.N., Кalinin A.L., Rubtsov P.M., Кiselev S.L., Panova A.V., Shreder E.V., Krasnova T.S., Kulieva B.P., Gariaeva I.V., Rybkina I.G., Malievskiy O.A., Tyulpakov A.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.dia-endojournals.ru/jour/article/view/12737Актуальность

Актуальность. Известно более 50 мутаций гена инсулина (INS), влияющих на различные этапы биосинтеза инсулина. В отечественной литературе имеются единичные описания пациентов с сахарным диабетом (СД), ассоциированным с гетерозиготными мутациями в кодирующем регионе гена INS. Мы представляем группу пациентов с различными клиническими формами СД, обусловленного мутациями как в кодирующем, так и в некодирующем регионах гена INS. Пациенты с мутацией в интроне гена INS описаны нами в отечественной литературе впервые

Цель

Цель. Оценить распространенность мутаций INS у детей с неонатальным СД (НСД), у детей с неиммунным СД, манифестировавшим в возрасте 7–12 мес жизни, и у детей старше 1 года с фенотипом MODY; проанализировать особенности течения СД в перечисленных группах.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование были включены 762 пациента в возрасте от 1 мес до 18 лет. Из них 60 ­пациентов с НСД, 52 пациента с манифестацией СД от 7 до 12 мес жизни включительно и отсутствием основных аутоиммунных маркеров СД 1 типа, 650 пациентов с фенотипом МОDY.

Для молекулярно-генетического исследования использована технология высокопроизводительного параллельного секвенирования (NGS). Авторская панель «Сахарный диабет» включала 28 генов. Проведено молекулярно-генетическое обследование родственников пациентов с мутациями гена INS.

Результаты

Результаты. Идентифицировано 13 гетерозиготных мутаций у 16 пробандов и 9 родственников. Большинство ­мутаций было выявлено среди пациентов с перманентным НСД (18,75%) и с дебютом СД от 7 до 12 мес жизни (9,6%). В группе с фенотипом МОDY мутации в гене INS были выявлены в 2 случаях (0,3%). У ­пациентов с транзиторным НСД мутации в гене INS выявлены не были. Анализ клинических данных у пациентов с перманентным НСД и дебютом СД от 7 до 12 мес жизни не показал существенных различий в течении заболевания. Отдельно представлена клиническая характеристика случаев МОDY10 и СД, обусловленного мутацией в интроне гена INS.

Заключение

Заключение. Проанализирован вклад мутаций гена INS в структуру НСД, МОDY и СД с дебютом от 7 до 12 мес жизни на большой группе пациентов. Впервые в России представлена клиническая характеристика пациентов с СД, обусловленным мутацией в интроне гена INS.

Background

Background: Currently more than 50 mutations of the INS gene are known to affect the various stages of insulin biosynthesis in the beta cells of the pancreas. However only individual cases of diabetes mellitus (DM) associated with heterozygous mutations in the coding region of the INS gene were reported in Russian Federation. We report a group of patients with a clinical manifestation of DM caused by mutations in both coding and non-coding regions of the INS gene. The patients with a mutation in the intron of the INS gene are reported for the first time in Russian Federation

Materials and methods

Materials and methods: 60 patients with an isolated course of neonatal DM (NDM), 52 patients with a manifestation of DM at the age of 7–12 months and the absence of the main autoimmune markers of type 1 DM, 650 patients with the MODY phenotype were included in the study. NGS technology was used for molecular genetic research. Author’s panel of primers (Custom DNA Panel) was used for multiplex PCR and sequencing using Ion Ampliseq™ technology. The author’s panel “­Diabetes Mellitus” included 28 genes (13 candidate genes of MODY and other genes associated with DM).

Results

Results: 13 heterozygous mutations were identified in 16 probands and 9 relatives. The majority of mutations were detected in patients with PNDM (18.75%) and in patients with an onset of DM at the age of 7–12 months (9.6%). Mutations in the INS gene were detected in 2 patients (0.3%) in the group with the MODY phenotype. Mutations in the INS gene were not detected in patients with transient NDM (TNDM). Analysis of clinical data in patients with PND and onset of diabetes at the age of 7–12 months did not show significant differences in the course of the disease. The clinical characteristics of the cases of MODY10 and diabetes caused by a mutation in the intron of the INS gene are reported in details.

Conclusion

Conclusion: The role of INS gene mutations in NDM, MODY, and DM with an onset at the age of 7–12 months was analyzed in a large group of patients. The clinical characteristics of DM due to a mutation in the intron of the INS gene are reported for the first time in the Russian Federation.

неонатальный сахарный диабетмоногенный сахарный диабетМОDY10ген INSneonatal diabetes mellitusmonogenic diabetes mellitusMODY10INS geneИсследование было проведено при содействии Фонда поддержки и развития филантропии «КАФ», гранта РНФ №17-75-30035, бюджетных средств лечебно-профилактических учреждений — участников исследования. Авторы выражают благодарность Фонду поддержки и развития филантропии «КАФ» за помощь в проведении генетического исследования. Выражаем благодарность пациентам и их семьям за участие в исследовании, а также всем региональным эндокринологам России за помощь в проведении обследования пациентовReferencesGabbay KH, DeLuca K, Fisher JN, et al. Familial hyperproinsulinemia. An autosomal dominant defect. N. Engl. J. Med. 1976;294:911-915. doi: https://doi.org/10.1056/nejmi197604222941701Gabbay KH, DeLuca K, Fisher JN, et al. Familial hyperproinsulinemia. An autosomal dominant defect. N. Engl. J. Med. 1976;294:911-915. doi: https://doi.org/10.1056/nejmi197604222941701Barbetti F, Raben N, Kadowaki T, et al. Two unrelated patients with familial hyperproinsulinemia due to a mutation substituting histidine for arginine at position 65 in the proinsulin molecule: identification of the mutation by direct sequencing of genomic DNA amplified by polymerase chain reaction. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990;71(1):164-169. doi: https://doi.org/10.1210/jcem-71-1-164Barbetti F, Raben N, Kadowaki T, et al. Two unrelated patients with familial hyperproinsulinemia due to a mutation substituting histidine for arginine at position 65 in the proinsulin molecule: identification of the mutation by direct sequencing of genomic DNA amplified by polymerase chain reaction. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990;71(1):164-169. doi: https://doi.org/10.1210/jcem-71-1-164Stoy J, Edghill EL, Flanagan SE, et al. Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Insulin gene mutations as a cause of permanent neonatal diabetes. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2007;104 (38):15040-15044. doi: https://doi.org/10/1073/pnas.0707291104Stoy J, Edghill EL, Flanagan SE, et al. Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Insulin gene mutations as a cause of permanent neonatal diabetes. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2007;104 (38):15040-15044. doi: https://doi.org/10/1073/pnas.0707291104Colombo C, Porzio O, Liu M, Massa O, et al. Early Onset Diabetes Study Group of the Italian Society of Pediatric Endocrinology and Diabetes (SIEDP). Seven mutations in the human insulin gene linked to permanent neonatal/infancy-onset diabetes mellitus. J. Clin. Invest. 2008;118(6):2148-2156. doi: https://doi.org/10.1172/jci33777Colombo C, Porzio O, Liu M, Massa O, et al. Early Onset Diabetes Study Group of the Italian Society of Pediatric Endocrinology and Diabetes (SIEDP). Seven mutations in the human insulin gene linked to permanent neonatal/infancy-onset diabetes mellitus. J. Clin. Invest. 2008;118(6):2148-2156. doi: https://doi.org/10.1172/jci33777Edghill EL, Flanagan SE, Patch AM, et al. Insulin mutation screening in 1,044 patients with diabetes: mutations in the INS gene are a common cause of neonatal diabetes but a rare cause of diabetes diagnosed in childhood or adulthood. Diabetes. 2008;57(4):1034-1042. doi: https://doi.org/10/2337/db07-1405Edghill EL, Flanagan SE, Patch AM, et al. Insulin mutation screening in 1,044 patients with diabetes: mutations in the INS gene are a common cause of neonatal diabetes but a rare cause of diabetes diagnosed in childhood or adulthood. Diabetes. 2008;57(4):1034-1042. doi: https://doi.org/10/2337/db07-1405Molven A, Ringdal M, Nordbo AM, et al. Mutations in the insulin gene can cause MODY and autoantibody-negative type 1 diabetes. Diabetes. 2008;57(4):1131-1135. doi: https://doi.org/10/2337/db07-1467Molven A, Ringdal M, Nordbo AM, et al. Mutations in the insulin gene can cause MODY and autoantibody-negative type 1 diabetes. Diabetes. 2008;57(4):1131-1135. doi: https://doi.org/10/2337/db07-1467Garin I, Edghill EL, Akerman I, et al. Recessive mutations in the INS gene result in neonatal diabetes through reduced insulin biosynthesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(7):3105-3110. doi: https://doi.org/10/1073/pnas.0910533107Garin I, Edghill EL, Akerman I, et al. Recessive mutations in the INS gene result in neonatal diabetes through reduced insulin biosynthesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(7):3105-3110. doi: https://doi.org/10/1073/pnas.0910533107Liu M, Haataja L, Wright J, et al. Mutant INS-gene induced diabetes of youth: proinsulin cysteine residues impose dominant-negative inhibition on wild-type proinsulin transport. PLoS One. 2010;5(10):e13333. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0013333Liu M, Haataja L, Wright J, et al. Mutant INS-gene induced diabetes of youth: proinsulin cysteine residues impose dominant-negative inhibition on wild-type proinsulin transport. PLoS One. 2010;5(10):e13333. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0013333Garin I, Perez de Nanclares G, Gastaldo E, et al. Permanent neonatal diabetes caused by creation of an ectopic splice site within the INS gene. PLoS One. 2012;7(1):e29205. doi: https://doi.org/10/1371/journal.pone.0029205Garin I, Perez de Nanclares G, Gastaldo E, et al. Permanent neonatal diabetes caused by creation of an ectopic splice site within the INS gene. PLoS One. 2012;7(1):e29205. doi: https://doi.org/10/1371/journal.pone.0029205Liu M, Sun J, Cui J, et al. Insulin-gene mutations: from genetics and beta cell biology to clinical disease. Mol Aspects Med. 2015;42:3-18. doi: https://doi.org/10/1016/j.mam.2014.12.001Liu M, Sun J, Cui J, et al. Insulin-gene mutations: from genetics and beta cell biology to clinical disease. Mol Aspects Med. 2015;42:3-18. doi: https://doi.org/10/1016/j.mam.2014.12.001Panova A, Klementieva N, Goliusova D, et al. Generation of patient-specific iPSC disease model of neonatal diabetes with insulin mutation. FEBS Open Bio. 2019;9:22-002. doi: https://doi.org/10.1002/2211-5463.12675Panova A, Klementieva N, Goliusova D, et al. Generation of patient-specific iPSC disease model of neonatal diabetes with insulin mutation. FEBS Open Bio. 2019;9:22-002. doi: https://doi.org/10.1002/2211-5463.12675Тихонович Ю.В., Петряйкина Е.Е., Рыбкина И.Г., и др. Моногенный сахарный диабет, обусловленный мутацией в гене инсулина (INS) // Проблемы Эндокринологии. — 2013. — Т. 59. — №2. — С. 45-48. doi: https://doi.org/10.14341/probl201359245-48Tikhonovich YV, Petryaikina EE, Rybkina IG, et al. Monogenic diabetes mellitus associated with a mutation in the insulin gene (INS). Problems of endocrinology. 2013;59(2):45-48. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.14341/probl201359245-48Тихонович Ю.В., Зубкова Н.А., Тюльпаков А.Н. Персонализированный подход к терапии неонатального сахарного диабета в зависимости от генетического дефекта // World Journal of Personalized Medicine. — 2017. — Т. 1. — №1. — С. 36-39. doi: https://doi.org/10.14341/WJPM9304Tikhonovich YV, Zubkova NA, Tiulpakov AN. The personalized approach to neonatal diabetes therapy depending on the genetic defect. World Journal of Personalized Medicine. 2017;1(1):36-39 (In Russ.). doi: https://doi.org/10.14341/WJPM9304Атанесян Р.А., Углова Т.А., Вдовина Т.М., и др. Клинический случай неонатального сахарного диабета, обусловленного мутацией гена INS // Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. — №2. — С. 170-176. doi: https://doi.org/10.14341/DM9876Atanesyan RA, Uglova TA, Vdovina TM, et al. A clinical case of neonatal diabetes caused by INS gene mutation. Diabetes mellitus. 2019;22(2):170-176. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.14341/DM9876Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-424. doi: https://doi.org/10.1038/gim.2015.30Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-424. doi: https://doi.org/10.1038/gim.2015.30Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV, et al. Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans. Nature. 2016;536:285-291. doi: https://doi.org/10.1038/nature19057Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV, et al. Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans. Nature. 2016;536:285-291. doi: https://doi.org/10.1038/nature19057Den Dunnen JT, Dalgleish R, Maglott DR, et al. HGVS Recommendations for the Description of Sequence Variants: 2016 Update. Hum Mutat. 2016;37(6):564-569. doi: https://doi.org/10.1002/humu.22981Den Dunnen JT, Dalgleish R, Maglott DR, et al. HGVS Recommendations for the Description of Sequence Variants: 2016 Update. Hum Mutat. 2016;37(6):564-569. doi: https://doi.org/10.1002/humu.22981Bell GI, Pictet RL, Rutter WJ et al. Sequence of the human insulin gene. Nature. 1980;284(5751):26-32. doi: https://doi.org/10.1038/284026a0Bell GI, Pictet RL, Rutter WJ et al. Sequence of the human insulin gene. Nature. 1980;284(5751):26-32. doi: https://doi.org/10.1038/284026a0Raile K, O’Connell M, Galler A, et al. Diabetes caused by insulin gene (INS) deletion: clinical characteristics of homozygous and heterozygous individuals. Eur J Endocrinol. 2011;165(2):255-260. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-11-0208Raile K, O’Connell M, Galler A, et al. Diabetes caused by insulin gene (INS) deletion: clinical characteristics of homozygous and heterozygous individuals. Eur J Endocrinol. 2011;165(2):255-260. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-11-0208Wang J, Takeuchi T, Tanaka S, et al. A mutation in the insulin 2 gene induces diabetes with severe pancreatic beta-cell dysfunction in the Mody mouse. J Clin Invest. 1999;103(1):27-37. doi: https://doi.org/10.1172/JCI4431Wang J, Takeuchi T, Tanaka S, et al. A mutation in the insulin 2 gene induces diabetes with severe pancreatic beta-cell dysfunction in the Mody mouse. J Clin Invest. 1999;103(1):27-37. doi: https://doi.org/10.1172/JCI4431Ron D. Proteotoxicity in the endoplasmic reticulum: lessons from the Akita diabetic mouse. J Clin Invest. 2002;109(4):443-445. doi: https://doi.org/10.1172/JCI15020Ron D. Proteotoxicity in the endoplasmic reticulum: lessons from the Akita diabetic mouse. J Clin Invest. 2002;109(4):443-445. doi: https://doi.org/10.1172/JCI15020Калмыкова З.А., Кононенко И.В., Смирнова О.М., Шестакова М.В. Сигнальные пути гибели β-клеток при сахарном диабете 2 типа: роль врожденного иммунитета // Сахарный диабет. — 2020. — Т. 23. — №2. — С. 174-184. doi: https://doi.org/10.14341/DM10242Kalmykovа ZA, Kononenko IV, Smirnova OM, Shestakova MV. Signaling pathways of β-cell death in type 2 diabetes mellitus: the role of innate immunity. Diabetes mellitus. 2020;23(2):174-184. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.14341/DM10242Moritani M, Yokota I, Tsubouchi K, et al. Japanese Study Group of insulin therapy for childhood and adolescent diabetes (JSGIT). Identification of INS and KCNJ11 gene mutations in type 1B diabetes in Japanese children with onset of diabetes before 5 years of age. Pediatr Diabetes. 2013;14(2):112-20. doi: https://doi.org/10.1111/j.1399-5448.2012.00917Moritani M, Yokota I, Tsubouchi K, et al. Japanese Study Group of insulin therapy for childhood and adolescent diabetes (JSGIT). Identification of INS and KCNJ11 gene mutations in type 1B diabetes in Japanese children with onset of diabetes before 5 years of age. Pediatr Diabetes. 2013;14(2):112-20. doi: https://doi.org/10.1111/j.1399-5448.2012.00917Liu M, Wright J, Guo H, et al. Proinsulin entry and transit through the endoplasmic reticulum in pancreatic beta cells. Vitam Horm. 2014;95:35-62. doi: https://doi.org/10.1016/B978-0-12-800174-5.00002-8Liu M, Wright J, Guo H, et al. Proinsulin entry and transit through the endoplasmic reticulum in pancreatic beta cells. Vitam Horm. 2014;95:35-62. doi: https://doi.org/10.1016/B978-0-12-800174-5.00002-8Rapoport TA. Protein translocation across the eukaryotic endoplasmic reticulum and bacterial plasma membranes. Nature. 2007;450(7170):663-669. doi: https://doi.org/10.1038/nature06384Rapoport TA. Protein translocation across the eukaryotic endoplasmic reticulum and bacterial plasma membranes. Nature. 2007;450(7170):663-669. doi: https://doi.org/10.1038/nature06384Bonfanti R, Colombo C, Nocerino V, et al. Insulin Gene Mutations as Cause of Diabetes in Children Negative for Five Type 1 Diabetes Autoantibodies. Diabetes Care. 2009;32(1):123-5. doi: https://doi.org/10/2337/dc08-0783Bonfanti R, Colombo C, Nocerino V, et al. Insulin Gene Mutations as Cause of Diabetes in Children Negative for Five Type 1 Diabetes Autoantibodies. Diabetes Care. 2009;32(1):123-5. doi: https://doi.org/10/2337/dc08-0783

The authors declare that there are no conflicts of interest present.