diaendoСахарный диабетDiabetes mellitus2072-03512072-0378Endocrinology research centre10.14341/DM12439diaendo-12439Research ArticleОригинальные исследованияOriginal StudiesЧастота гипергликемии и полиморфизм генов TNF и TP53 у больных острым панкреатитом, хроническим панкреатитом, раком поджелудочной железыFrequency of hyperglycemia and polymorphism of TNF and TP53 genes in patients with acute pancreatitis, chronic pancreatitis, pancreatic cancerhttps://orcid.org/0000-0003-0069-7744ГригорьеваИ. Н.Grigor’evaI. N.

Григорьева Ирина Николаевна, д.м.н., профессор

SPIN: 7198-3163

Новосибирск

Irina N. Grigor’eva, MD, PhD, Professor

SPIN: 7198-3163

Novosibirsk

igrigorieva@ngs.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1874-8458ЕфимоваО. В.EfimovaO. V.

Ефимова Ольга Васильевна, м.н.с., врач-гастроэнтеролог

SPIN: 7447-9338

630089, Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, д. 175/1

 Москва

 

Olga V. Efimova, junior research associate, gastroenterologist

SPIN: 7447-9338

175/1, B. Bogatkova street, Novosibirsk, 630089

Moscow

Kukisyak@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1547-624XГуражеваА. А.GurazhevaA. A.

Гуражева Анна Александровна, м.н.с.

SPIN: 2414-5401

Новосибирск

Anna A. Gurazheva, junior research associate

SPIN: 2414-5401

Novosibirsk

annapalna1@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7165-4496МаксимовВ. Н.MaksimovV. N.

Максимов Владимир Николаевич, д.м.н., профессор

SPIN: 9953-7867

Новосибирск

 

Vladimir N. Maksimov, MD, PhD, Professor

SPIN: 9953-7867

Novosibirsk

medik11@mail.ruНаучно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»РоссияResearch Institute of Internal and Preventive Medicine — Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of SciencesRussian FederationНаучно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»; Клинический госпиталь Федерального казенного учреждения здравоохранения «Медико-санитарная часть Министерства внутренних дел Российской Федерации по городу Москве»РоссияResearch Institute of Internal and Preventive Medicine — Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences; Clinical Hospital of the Ministry of Internal Affairs of the Russian Federation in MoscowRussian Federation202115102021246511520Copyright © Григорьева И.Н., Ефимова О.В., Гуражева А.А., Максимов В.Н., 20222022Григорьева И.Н., Ефимова О.В., Гуражева А.А., Максимов В.Н.Grigor’eva I.N., Efimova O.V., Gurazheva A.A., Maksimov V.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.dia-endojournals.ru/jour/article/view/12439

ОБОСНОВАНИЕ. «Порочный круг» ассоциаций сахарного диабета (СД) с патологией поджелудочной железы (ПЖ), когда заболевания ПЖ могут инициировать СД, а СД 2 типа (СД2) может вызвать функциональную и органическую патологию ПЖ, обуславливает поиск возможных ассоциаций. Отдельные исследования установили связь полиморфизма TNF, ТР53 или с СД, или с заболеваниями ПЖ.ЦЕЛЬ. Оценить и сравнить показатели глюкозы плазмы натощак и частоту гипергликемии у больных острым панкреатитом (ОП), хроническим панкреатитом (ХП), раком поджелудочной железы (РПЖ) в зависимости от пола, формы, этиологии или стадии заболевания, полиморфизма -308G/A гена TNF у всех больных и полиморфизма 72Arg/Pro гена TP53 у больных РПЖ.МЕТОДЫ. В ходе наблюдательного многоцентрового клинического кросс-секционного неконтролируемого исследования обследованы 44 больных ОП, 97 больных ХП и 45 больных РПЖ, группы были сравнимы по полу/ возрасту. Письменное информированное согласие на участие в исследовании было получено от каждого пациента. Основной исход исследования: частота гипергликемии у больных ОП, ХП, РПЖ с учетом полиморфизма генов TNF и TP53.РЕЗУЛЬТАТЫ. Наиболее низкие стандартизованные по возрасту показатели глюкозы плазмы натощак (ГПН) определены у больных ХП (6,2±0,2 ммоль/л), чем у больных ОП (6,7±0,2 ммоль/л; p=0,041). У больных РПЖ (6,6±0,2 ммоль/л) средние уровни ГПН существенно не различались при сравнении с больными ОП (p=0,749) или ХП (p=0,092). У больных ОП норму ГПН выявляли реже (31,8%), чем у больных ХП (54,6%; χ2 =6,3; p=0,012), у больных РПЖ частота нормы ГПН (48,9%) практически не различалась с таковой у больных ОП или ХП. Частота ГПН ≥6,1<7,0 ммоль/л не различалась у больных ОП (20,5%), ХП (9,3%) или РПЖ (17,8%). Частота ГПН≥7,0 ммоль/л не различалась у больных ОП, ХП и РПЖ: 47,7, 36,1, 33,3%. Логистический регрессионный анализ у больных РПЖ выявил тенденцию к повышению шанса наличия 3–4 стадии РПЖ при ГПН≥7,0 ммоль/л (Exp (B)=3,205; 95% ДИ 0,866–11,855; p=0,081), но не у больных с панкреонекрозом или «определенным» ХП. Частоты генотипов G/G (71,4, 74,7, 76,2%), G/A (26,2, 24,1, 23,8%) полиморфизма -308G/A TNF не различались у больных ОП, ХП или РПЖ; p>0,05. У больных РПЖ генотипы Arg/Arg, Arg/Pro, Pro/Pro гена полиморфизма 72 Arg/Pro TP53 определены в 2,4, 35,7, 61,9% случаев. Не выявлено ассоциаций между уровнем ГПН ≥7,0 ммоль/л и полиморфизмом гена TNF у больных ОП, ХП, РПЖ или полиморфизмом гена ТР53 — у больных РПЖ.ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Частота ГПН ≥7,0 ммоль/л не отличалась при различной патологии ПЖ и не была ассоциирована с риском панкреонекроза и «определенного» ХП. Полиморфизм -308G/A гена TNF не различался у больных ОП, ХП или РПЖ и не был ассоциирован с нарушением углеводного обмена. Полиморфизм 72Arg/Pro гена TP53 у больных РПЖ не был ассоциирован с нарушением углеводного обмена.

BACKGROUND: «The vicious circle» of associations of diabetes mellitus (DM) with pancreatic pathology, when pancreatic diseases can initiate DM, and type 2 DM — cause functional and organic pancreatic pathology, determines the search for possible associations. Some studies have established a relationship between TNF or TP53 polymorphisms with DM or with pancreatic diseases.AIMS: to determine and compare fasting plasma glucose and the frequency of hyperglycemia in patients with acute pancreatitis (APp), chronic pancreatitis (CPp), pancreatic cancer (PCp) depending on gender, etiology or stage of the disease, polymorphism -308G/A TNF gene in all patients, and polymorphism 72Arg/Pro gene TP53 in PCp..MATERIALS AND METHODS: At the observational multicenter clinical cross-sectional uncontrolled case-study 44 APp, 97 CPp and 45 PCp were examined; the groups were comparable by sex/age. Informed consent form for participate in the study was obtained from all patients. The main outcome of the study: frequency of hyperglycemia in APp, CPp, PCp, considering the polymorphism TNF and TP53 genes. RESULTS: The lowest age-standardized fasting plasma glucose (FPG) was found in CPp (6,2±0,2 mmol/l) than in APp (6,7±0,2 mmol/l, p=0,041). In PCp (6,6±0,2 mmol/l), the average levels of FPG did not differ substantially when compared with APp (p=0,749) or CPp (p=0,092). In APp, the norm of GP was detected less frequently (31,8%) than in CPp (54,6%, χ2 =6,3, p=0,012), and the frequency of the norm of GP in PCp (48,9%) did not differ with that in APp or CPp. The frequency of FPG≥6,1<7,0 mmol/l did not differ in APp (20,5%), CPp (9,3%) or PCp (17,8%). The frequency of FGP≥7.0 mmol/l did not differ in APp CPp and PCp: 47,7, 36,1, 33,3%. Logistic regression analysis revealed a tendency for an increased chance of having stage 3–4 PC with FPG≥7,0 mmol/l (Exp (B)=3,205 95%CI 0,866–11,855, p=0,081) in PCp, but not in patients with pancreatic necrosis or “definite» СP.The frequencies of G/G (71,4, 74,7, 76,2%), G/A (26,2, 24,1, 23,8%) of TNF genotypes did not differ in APp, CPp or PCp, p>0,05. In PCp genotypes Arg/Arg, Arg/Pro, Pro/Pro polymorphism gene 72Arg/Pro TP53 in 2,4, 35,7, 61,9% of cases. No associations of GP≥7,0 mmol/l with TNF polymorphism in APp, CPp, PCp and with TP53 polymorphism in PCp were obtained.CONCLUSIONS: The frequency of FGP≥7,0 mmol/l did not differ for various pancreatic disease and was not associated with the risk of pancreatic necrosis and “defined” CP. The -308G/A polymorphism TNF gene did not differ in APp, CPp or PCp and was not associated with impaired carbohydrate metabolism. The 72Arg/Pro polymorphism TP53 gene in PCp was not associated with impaired carbohydrate metabolism.

острый панкреатитхронический панкреатитрак поджелудочной железыглюкоза плазмыполиморфизм TNFαТР 53.acute pancreatitischronic pancreatitispancreas cancerfasting plasma glucoseTNFTP53 polymorphismРабота выполнена по Государственному заданию в рамках бюджетной темы «Эпидемиологический мониторинг состояния здоровья населения и изучение молекулярно-генетических и молекулярно-биологических механизмов развития распространенных терапевтических заболеваний в Сибири для совершенствования подходов к их диагностике, профилактике и лечению» № АААА-А17-117112850280-2.ReferencesPetrov MS, Yadav D. Global epidemiology and holistic prevention of pancreatitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(3):175-184. doi: https://doi.org/10.1038/s41575-018-0087-5Petrov MS, Yadav D. Global epidemiology and holistic prevention of pancreatitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(3):175-184. doi: https://doi.org/10.1038/s41575-018-0087-5Wang W, Guo Y, Liao Z, et al. Occurrence of and risk factors for diabetes mellitus in Chinese patients with chronic pancreatitis. Pancreas. 2011;40(2):206-212. doi: https://doi.org/10.1097/mpa.0b013e31820032aeWang W, Guo Y, Liao Z, et al. Occurrence of and risk factors for diabetes mellitus in Chinese patients with chronic pancreatitis. Pancreas. 2011;40(2):206-212. doi: https://doi.org/10.1097/mpa.0b013e31820032aeHart PA, Bellin MD, Andersen DA, et al. Type 3c (pancreatogenic) diabetes mellitus secondary to chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016;1(3):226-237. doi: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(16)30106-6Hart PA, Bellin MD, Andersen DA, et al. Type 3c (pancreatogenic) diabetes mellitus secondary to chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016;1(3):226-237. doi: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(16)30106-6Goodarzi MO, Nagpal T, Greer P, et al. Genetic Risk Score in Diabetes Associated With Chronic Pancreatitis Versus Type 2 Diabetes Mellitus. Clin Transl Gastroenterol. 2019;10(7):e00057. doi: https://doi.org/10.14309/ctg.0000000000000057Goodarzi MO, Nagpal T, Greer P, et al. Genetic Risk Score in Diabetes Associated With Chronic Pancreatitis Versus Type 2 Diabetes Mellitus. Clin Transl Gastroenterol. 2019;10(7):e00057. doi: https://doi.org/10.14309/ctg.0000000000000057Andriulli A, Ippolito AM, Festa V, et al. Exocrine Pancreatic Insufficiency, as Assessed by Fecal Elastase-1 Levels, in Diabetic Patients: An Estimate of Prevalence in Prospective Studies. J. Diabetes Metab. 2014;5:379. doi: https://doi.org/10.4172/2155-6156.1000379Andriulli A, Ippolito AM, Festa V, et al. Exocrine Pancreatic Insufficiency, as Assessed by Fecal Elastase-1 Levels, in Diabetic Patients: An Estimate of Prevalence in Prospective Studies. J. Diabetes Metab. 2014;5:379. doi: https://doi.org/10.4172/2155-6156.1000379Даминова Л.Т., Муминова С.У. Сахарный диабет и экзокринная недостаточность поджелудочной железы (обзор литературы) // Международный эндокринологический журнал. — 2018. — Т. 14. — №1. — С. 55-59.doi: https://doi.org/10.22141/2224-0721.14.1.2018.127093Daminova LT, Muminova SU. Diabetes mellitus and exocrine pancreatic insufficiency (review of literature). International Endocrinology Journal. 2018; 14(1):55-59. (In Ukraine). doi: https://doi.org/10.22141/2224-0721.14.1.2018.127093Можейко Л.А. Влияние сахарного диабета на экзокринную деятельность поджелудочной желеы. Часть 1. Морфофункциональные изменения экзокринной части поджелудочной железы при сахарном диабете // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. — 2016. — № 1. — С. 17-16.Mozheiko LA Influence of diabetes mellitus on exocrine pancreatic. Part 1. Morphofunctional changes of the exocrine pancreas in diabetes mellitus. Journal of Grodno State Medical University. 2016;1:17-16. (In Belarus).Biadgo B, Abebe M. Type 2 Diabetes Mellitus and Its Association with the Risk of Pancreatic Carcinogenesis: A Review Korean. J Gastroenterol. 2016;67(4):168-177. doi: https://doi.org/10.4166/kjg.2016.67.4.168Biadgo B, Abebe M. Type 2 Diabetes Mellitus and Its Association with the Risk of Pancreatic Carcinogenesis: A Review Korean. J Gastroenterol. 2016;67(4):168-177. doi: https://doi.org/10.4166/kjg.2016.67.4.168Renehan AG, Tyson M, Egger M, et al. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet. 2008;371(9612):569-578. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)60269-XRenehan AG, Tyson M, Egger M, et al. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet. 2008;371(9612):569-578. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)60269-XМашарипова Ю.К., Шамсутдинова М.И. Хронический панкреатит: цитокины и клиническое течение // Вестник науки и образования. — 2019. — Т. 19. — №73. — С. 49-53.Masharipova YuK, Shamsutdinova МХ. Chronic pancreatitis: cytokines system and clinical course. Bulletin of science and education. 2019;19(73):49-53 (In Russ.).van den Berg FF, Kempeneers MA, van Santvoort HC, et al. Metaanalysis and field synopsis of genetic variants associated with the risk and severity of acute pancreatitis. BJS Open. 2020;4(1):3-15. doi: https://doi.org/10.1002/bjs5.50231van den Berg FF, Kempeneers MA, van Santvoort HC, et al. Metaanalysis and field synopsis of genetic variants associated with the risk and severity of acute pancreatitis. BJS Open. 2020;4(1):3-15. doi: https://doi.org/10.1002/bjs5.50231Jamil K, Jayaraman A, Ahmad J, et al. TNF-alpha −308G/A and −238G/A polymorphisms and its protein network associated with type 2 diabetes mellitus. Saudi J Biol Sci. 2017;24(6):1195–1203. doi: https://doi.org/10.1016/j.sjbs.2016.05.012Jamil K, Jayaraman A, Ahmad J, et al. TNF-alpha −308G/A and −238G/A polymorphisms and its protein network associated with type 2 diabetes mellitus. Saudi J Biol Sci. 2017;24(6):1195–1203. doi: https://doi.org/10.1016/j.sjbs.2016.05.012Kung C-P, Murphy ME. The role of the p53 tumor suppressor in metabolism and diabetes. J Endocrinol. 2016;231(2):R61-R75. doi: https://doi.org/10.1530/JOE-16-0324Kung C-P, Murphy ME. The role of the p53 tumor suppressor in metabolism and diabetes. J Endocrinol. 2016;231(2):R61-R75. doi: https://doi.org/10.1530/JOE-16-0324Григорьева И.Н. Острый и хронический панкреатит. — Новосибирск: Издательство Наука; 2011.Григорьева И.Н. Острый и хронический панкреатит. — Новосибирск: Издательство Наука; 2011. [Grigor’eva IN. Acute and chronic pancreatitis. Novosibirsk: Publishing company Science; 2011. (In Russ.)].Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом: Клинические рекомендации (Вып. 9) // Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. — №S1. — С. 1-144. doi: https://doi.org/10.14341/DM221S1Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AYu, et al. Standards of specialized diabetes care. Diabetes Mellitus. 2019;22(S1):1-144 (In Russ.). doi: https://doi.org/10.14341/DM221S1Муромцева Г.А., Концевая А.В., Константинов В.В., и др. Распространенность факторов риска неинфекционных заболеваний в российской популяции в 2012-2013 гг. Результаты исследования ЭССЕ-РФ // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2014. — Т. 13. — №6. — С. 4-11. doi: https://doi.org/10.15829/1728-8800-2014-6-4-11Muromtseva GA, Kontsevaya AV, Konstantinov VV, et al. Prevalence of risk factors for noncommunicable diseases in the Russian population in 2012-2013. The results of the study ESSE-RF. Cardiovascular therapy and prevention. 2014;13(6):4-11. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.15829/1728-8800-2014-6-4-11Nawaz H, O’Connell M, Papachristou GI, et al. Severity and natural history of acute pancreatitis in diabetic patients. Pancreatology. 2015;15:247-252. doi: https://doi.org/10.1016/j.pan.2015.03.013 18. Mikó A, Farkas N, Garami A, et al. Preexisting Diabetes Elevates Risk of Local and Systemic Complications in Acute Pancreatitis. Systematic Review and Meta-analysis. Pancreas. 2018;47(8):917-923. doi: https://doi.org/10.1097/MPA.0000000000001122Nawaz H, O’Connell M, Papachristou GI, et al. Severity and natural history of acute pancreatitis in diabetic patients. Pancreatology. 2015;15:247-252. doi: https://doi.org/10.1016/j.pan.2015.03.013 18. Mikó A, Farkas N, Garami A, et al. Preexisting Diabetes Elevates Risk of Local and Systemic Complications in Acute Pancreatitis. Systematic Review and Meta-analysis. Pancreas. 2018;47(8):917-923. doi: https://doi.org/10.1097/MPA.0000000000001122Singh RG, Cervantes A, Kim JU, et al. Intrapancreatic Fat Deposition and Visceral Fat Volume Are Associated With the Presence of Diabetes After Acute Pancreatitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2019;316(6):G806-G815. doi: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00385.2018Singh RG, Cervantes A, Kim JU, et al. Intrapancreatic Fat Deposition and Visceral Fat Volume Are Associated With the Presence of Diabetes After Acute Pancreatitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2019;316(6):G806-G815. doi: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00385.2018Amadife MU, Muogbo DC. Chronic calcific pancreatitis presenting with stunting and diabetes mellitus. Niger J. Clin. Pract. 2008;11(3):254-246.Amadife MU, Muogbo DC. Chronic calcific pancreatitis presenting with stunting and diabetes mellitus. Niger J. Clin. Pract. 2008;11(3):254-246.Куницына М.А., Кашкина Е.И. Особенности клинического течения и качества жизни больных хроническим панкреатитом при развитии сахарного диабета // Саратовский научно-медицинский журнал. — 2011. — Т. 7. — №1. — С. 87-91.Kunitsyna МА, Kashkina EI. Features of clinical course and quality of life in patients with chronic pancreatitis and diabetes mellitus. Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2011;7(1):87-91. (In Russ.)Elena JW, Steplowski E, Yu K, et al. Diabetes and risk of pancreatic cancer: a pooled analysis from the pancreatic cancer cohort consortium. Cancer Causes Control. 2013;24(1):13-25. doi: https://doi.org/10.1007/s10552-012-0078-8Elena JW, Steplowski E, Yu K, et al. Diabetes and risk of pancreatic cancer: a pooled analysis from the pancreatic cancer cohort consortium. Cancer Causes Control. 2013;24(1):13-25. doi: https://doi.org/10.1007/s10552-012-0078-8Лутфарахмнов И.И., Миронов П.И., Тихонов А.С. Взаимосвязь полиморфизма гена фактора некроза опухоли альфа с развитием гнойно-септических осложнений тяжелого острого панкреатита // Медицинский вестник Северного Кавказа. — 2017. — Т. 2. — №12. — С. 145-149. doi: https://doi.org/10.14300/mnnc.2017.12041Lutfarakhmanov II, Mironov PI, Tikhonov AS. Relationship between of tumor necrosis factor alpha gene polymorphism and the development of purulent septic complications of severe acute pancreatitis. Medical Bulletin of the North Caucasus. 2017;2(12):145-149. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.14300/mnnc.2017.12041Tukiainen E, Kylanpaa ML, Puolakkainen P, et al. Polymorphisms of the TNF, CD14, and HSPA1B genes in patients with acute alcohol-induced pancreatitis. Pancreas. 2008;37(1):56-61. doi: https://doi.org/10.1097/MPA.0b013e31815d9badTukiainen E, Kylanpaa ML, Puolakkainen P, et al. Polymorphisms of the TNF, CD14, and HSPA1B genes in patients with acute alcohol-induced pancreatitis. Pancreas. 2008;37(1):56-61. doi: https://doi.org/10.1097/MPA.0b013e31815d9badСамгина Т.А., Бушуева О.Ю., Иванов В.П. Связь промоторного полиморфизма-308G>A гена фактора некроза опухоли с тяжестью течения острого панкреатита у русской популяции жителей курской области // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2014. — Т. 9. — №109. — С. 17-21.Samgina TA, Bushueva OYu, Ivanov VP. The relationship of promoter polymorphism-308G>A gene for tumor necrosis factor with the severe consequences of acute pancreatitis in the Russian population of the Kursk region. Experimental and clinical gastroenterology. 2014;9(109):17-21 (In Russ.).Perides G, Weiss ER, Michael ES, et al. TNF-α-dependent Regulation of Acute Pancreatitis Severity by Ly-6C Monocytes in Mice. J Biol Chem. 2011;286(15):13327-13335. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M111.218388 27. Bendicho MT, Guedes JC, Silva NN, et al. Polymorphism of cytokine genes (TGF-beta1, IFN-gamma, IL-6, IL-10, and TNF-alpha) in patients with chronic pancreatitis. Pancreas. 2005;30(4):333-336. doi: https://doi.org/10.1097/01.mpa.0000161809.24284.33Perides G, Weiss ER, Michael ES, et al. TNF-α-dependent Regulation of Acute Pancreatitis Severity by Ly-6C Monocytes in Mice. J Biol Chem. 2011;286(15):13327-13335. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M111.218388 27. Bendicho MT, Guedes JC, Silva NN, et al. Polymorphism of cytokine genes (TGF-beta1, IFN-gamma, IL-6, IL-10, and TNF-alpha) in patients with chronic pancreatitis. Pancreas. 2005;30(4):333-336. doi: https://doi.org/10.1097/01.mpa.0000161809.24284.33Schneider A, Pogue-Geile K, Barmada MM, et al. Hereditary, familial, and idiopathic chronic pancreatitis are not associated with polymorphisms in the tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) promoter region or the TNF receptor 1 (TNFR1) gene. Genetics in Medicine. 2003;5(2):120-125. doi: https://doi.org/: 10.1097/01.gim.0000055199.32817.CASchneider A, Pogue-Geile K, Barmada MM, et al. Hereditary, familial, and idiopathic chronic pancreatitis are not associated with polymorphisms in the tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) promoter region or the TNF receptor 1 (TNFR1) gene. Genetics in Medicine. 2003;5(2):120-125. doi: https://doi.org/: 10.1097/01.gim.0000055199.32817.CAManjari K, Jyothy A, P. Kumar AP, et al. A single-nucleotide polymorphism in tumor necrosis factor-α (-308 G/A) as a biomarker in chronic pancreatitis. Gene. 2014;539(2):186-189. doi: https://doi.org/10.1016/j.gene.2014.02.014Manjari K, Jyothy A, P. Kumar AP, et al. A single-nucleotide polymorphism in tumor necrosis factor-α (-308 G/A) as a biomarker in chronic pancreatitis. Gene. 2014;539(2):186-189. doi: https://doi.org/10.1016/j.gene.2014.02.014Stojanovic N, Hassan Z, Wirth M, et al. HDAC1 and HDAC2 Integrate the Expression of p53 Mutants in Pancreatic Cancer. Oncogene. 2017;36(13):1804-1815. doi: https://doi.org/10.1038/onc.2016.344Stojanovic N, Hassan Z, Wirth M, et al. HDAC1 and HDAC2 Integrate the Expression of p53 Mutants in Pancreatic Cancer. Oncogene. 2017;36(13):1804-1815. doi: https://doi.org/10.1038/onc.2016.344Rajeshkumar NV, Dutta P, Yabuuchi S, et al. Therapeutic Targeting of the Warburg Effect in Pancreatic Cancer Relies on an Absence of p53 Function. Cancer Res. 2015;75(16):3355-3364. doi: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-15-0108Rajeshkumar NV, Dutta P, Yabuuchi S, et al. Therapeutic Targeting of the Warburg Effect in Pancreatic Cancer Relies on an Absence of p53 Function. Cancer Res. 2015;75(16):3355-3364. doi: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-15-0108Hori Y, Miyabe K, Yoshida M, et al. Impact of TP53 Codon 72 and MDM2 SNP 309 Polymorphisms in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. PLoS One. 2015;10(3):e0118829. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0118829Hori Y, Miyabe K, Yoshida M, et al. Impact of TP53 Codon 72 and MDM2 SNP 309 Polymorphisms in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. PLoS One. 2015;10(3):e0118829. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0118829

The authors declare that there are no conflicts of interest present.