diaendoСахарный диабетDiabetes mellitus2072-03512072-0378Endocrinology research centre10.14341/DM12319diaendo-12319Research ArticleОригинальные исследованияOriginal StudiesТечение GCK-MODY диабета у лиц старше 18 лет: данные проспективного наблюденияGCK-MODY diabetes course in persons over 18 years of age: prospective observationhttps://orcid.org/0000-0002-9669-745XОвсянниковаА. К.OvsyannikovaA. K.

Овсянникова Алла Константиновна - кандидат медицинских наук, с.научный сотрудник; eLibrary SPIN: 7431-5997

Новосибирск, 630089, ул. Бориса Богаткова, д. 175/1 телефон +79139274024

Alla K. Ovsyannikova, PhD, senior research associate; eLibrary SPIN: 7431-5997

175/1 Borisa Bogatkova st., Novosibirsk, 630089

aknikolaeva@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6108-1025ШахтшнейдерЕ. В.ShakhtshneiderE. V.

Шахтшнейдер Елена Владимировна - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник; eLibrary SPIN: 9453-9067.

Новосибирск

Elena V. Shakhtshneider, PhD, leader research associate; eLibrary SPIN: 9453-9067.

Novosibirsk

2117409@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0403-545XИванощукД. Е.IvanoshchukD. E.

Иванощук Динара Евгеньевна – научный сотрудник; e-Library SPIN: 8294-6980.

Новосибирск

Dinara E. Ivanoshchuk, research associate; e-Library SPIN: 8294-6980.

Novosibirsk

dinara2084@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9425-413XВоеводаМ. И.VoevodaM. I.

Воевода Михаил Иванович - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН; e-Library SPIN: 6133-1780.

Новосибирск

Mikhail I. Voevoda, MD, PhD, Professor; e-Library SPIN: 6133-1780.

Novosibirsk

mvoevoda@ya.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4095-0169РымарО. Д.RymarO. D.

Рымар Оксана Дмитриевна, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник; eLibrary SPIN: 8345-9365.

Новосибирск

Oksana D. Rymar, MD, PhD, chief research associate; eLibrary SPIN: 8345-9365.

Novosibirsk

orymar23@gmail.comНаучно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики; Новосибирский национальный исследовательский государственный университетРоссияResearch Institute of Internal and Preventive Medicine — Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences; Novosibirsk State UniversityRussian FederationНаучно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетикиРоссияResearch Institute of Internal and Preventive Medicine – Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of SciencesRussian FederationНаучно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетикиРоссияInstitution of Internal and Preventive MedicineRussian FederationНаучно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетикиРоссияResearch Institute of Internal and Preventive Medicine – Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences;Russian FederationНаучно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетикиРоссияInstitute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of SciencesRussian Federation202113072021242133140Copyright © Овсянникова А.К., Шахтшнейдер Е.В., Иванощук Д.Е., Воевода М.И., Рымар О.Д., 20212021Овсянникова А.К., Шахтшнейдер Е.В., Иванощук Д.Е., Воевода М.И., Рымар О.Д.Ovsyannikova A.K., Shakhtshneider E.V., Ivanoshchuk D.E., Voevoda M.I., Rymar O.D.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.dia-endojournals.ru/jour/article/view/12319

Несмотря на то что у большинства пациентов молодого возраста с гипергликемией диагностируется сахарный ­диабет 1 (СД1) и 2 типов (СД2), до 10% всех случаев заболевания приходятся на MODY (сахарный диабет взрослого типа у молодых). Опубликованные научные работы показывают особенности дебюта, лабораторные и генетические характеристики MODY в российской популяции. В Российской Федерации опубликованы единичные данные о клиническом течении данной нозологии.

Цель

Цель. Изучить характеристики 3-летнего течения MODY, обусловленного мутацией гена глюкокиназы (GSK-MODY), диагностированного после 18 лет.

Материалы и методы

Материалы и методы. 85 пробандам и 46 родственникам первой и второй степени родства с клиническим диагнозом GCK-MODY проведены осмотр, биохимический и гормональный анализы крови, УЗИ, молекулярно-генетическое исследование. Через 3 года после верификации патогенных мутаций, ассоциированных с GCK-MODY, пациенты были приглашены на повторный визит. При втором посещении всем участникам выполнены все клинические, биохимические, ультразвуковые и функциональные методы обследования, идентичные первому визиту.

Результаты

Результаты. Из 85 пациентов сибирского региона с фенотипом GCK-MODY диагноз был верифицирован молекулярно-генетическим методом у 25 пробандов (29,4%). У 33 из 46 (71,7%) родственников пациентов с GCK-MODY были диагностированы идентичные мутации. У 31 пациента с GCK-MODY, диагностированным после 18 лет, в течение 3 лет проводилось динамическое наблюдение. У большинства пациентов старше 18 лет отсутствовали клинические проявления нарушений углеводного обмена в момент диагностики GCK-MODY и через три года после верификации заболевания. Среди сопутствующих патологий превалировали высыпания на коже и аллергические реакции. У пациентов с GCK-MODY определялась сохраненная секреция β-клеток, достигнуты целевые показатели HbA1c. При данном типе СД преобладает невысокая гипергликемия натощак, которая сохраняется даже после коррекции терапии. Среди характеристик углеводного обмена, биохимических, липидных и гормональных показателей при верификации GCK-MODY и через 3 года наблюдения достоверных различий не получено, что показывает стабильное течение заболевания. Половина пациентов достигают нормогликемии рациональным питанием, два пациента с GCK-MODY в течение трех лет после определения диагноза переведены с инсулинотерапии на пероральные сахароснижающие препараты (ПССП). Среди ПССП до верификации GCK-MODY большинство пациентов использовали метформин, после — ингибиторы дипептидилпептидазы-4.

Заключение

Заключение. Полученные результаты трехлетнего наблюдения за группой пациентов с GCK-MODY демонстрируют непрогрессирующее течение данного типа СД со стабильными показателями углеводного обмена и сохраняющейся через 3 года наблюдения невысокой гипергликемией натощак. При верификации GCK-MODY и достижении рациональным питанием целевых показателей гликированного гемоглобина и постпрандиальной гликемии, даже при определении невысокого уровня гипергликемии натощак, назначение ПССП в большинстве случаев не показано.

Most young patients with hyperglycemia have type 1 diabetes and type 2 diabetes but up to 10% of all cases of the disease occur in MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young). Published abstracts show features of the debut, laboratory and genetic characteristics of MODY in the Russian population. However there is a small amount of data on the clinical course of this nosology in the Russian Federation.

Aim

Aim: To investigate the characteristics of the 3-year course of GCK-MODY diagnosed after 18 years.

Materials and methods

Materials and methods: 85 probands and 46 relatives of the first and second degrees of kinship with a clinical diagnosis of GCK-MODY were examined: biochemical and hormonal blood tests, ultrasound, molecular genetic studies. Patients were invited for a follow-up visit 3 years after verification of the pathogenic mutations associated with GCK-MODY. Examination, biochemical and hormonalanalyzes , ultrasound were done in second visit.

Results

Results: The diagnosis GCK-MODY was verified by a molecular genetic study in 25 probands (29.4%). In 33 of 46 (71.7%) relatives of patients with GCK-MODY were diagnosed identical mutations. In 31 patients with GCK-MODY diagnosed after 18 years, a dynamic observation was performed for three years. Most patients over 18 years of age did not have clinical manifestations of carbohydrate metabolism disorders when diagnosing GCK-MODY and follow up visit. Skin rashes and allergic reactions prevailed among concomitant pathologies. Patients with GCK-MODY had preserved β-cell secretion, HbA1c targets were achieved. Low fasting hyperglycemia prevailed which persisted even after treatment correction. Among the characteristics of carbohydrate metabolism, biochemical, lipid and hormonal parameters during GCK-MODY verification and after three years of observation no significant differences were obtained, which indicates a stable course of the disease. Half of the patients achieved normoglycemia by rational nutrition, two people with GCK-MODY within three years after determining the diagnosis were transferred from insulin therapy to oral glucose-lowering drugs. Among oral glucose-lowering drugs prior to GCK-MODY verification most patients used metformin, 3 years later — dipeptidyl peptidase-4 inhibitors.

Conclusion

Conclusion. The results of a three-year follow-up of a group of patients with GCK-MODY demonstrate a non-progressive course of this type of diabetes with stable indicators of carbohydrate metabolism and low fasting hyperglycemia that persists after 3 years of observation. With the verification of GCK-MODY and the achievement of the target values of glycated hemoglobin and postprandial glycaemia by rational nutrition, even if a low level of fasting hyperglycemia is determined, the prescription of oral glucose-lowering drugs is not indicated in most cases.

сахарный диабетMODYGCKмолекулярно-генетическое исследованиеdiabetes mellitusMODYgenesGCKmolecular genetic researchИсследование выполнено в рамках государственного задания по бюджетной теме №AAAA-A17-117112850280-2ReferencesРымар О.Д., Овсянникова А.К., Мустафина С.В., и др. Роль MODY-диабета в структуре заболеваемости сахарным диабетом среди пациентов молодого возраста // Сибирский медицинский журнал. — 2011. — Т. 26. — №4-2. — С. 45-49.Rymar OD, Ovsjannikova AK, Mustafina SV, et al. Role of mody-diabetes in structure of morbidity rate of diabetes mellitus among patients of young age. Sibirskij medicinskij zhurnal. 2011;26(4-2):45-49. (In Russ.).Зубкова Н.А., Гиоева О.А., Тихонович Ю.В., и др. Персонализация коррекции нарушений углеводного обмена с учетом генотипа у пациентов с сахарным диабетом типа MODY, обусловленного мутациями в генах GCK, HNF1A, HNF4A // World Journal of Personalized Medicine. — 2017. — Т. 1. — №1. — С. 40-48. doi: https://doi.org/10.14341/wjpm9298Zubkova NA, Gioeva OA, Tikhonovich YV, et al. Genotype-based personalized correction of glycemic control in patients with MODY due to mutations in GCK, HNF1A AND HNF4A genes. World Journal of Personalized Medicine. 2017;1(1):40-48. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.14341/wjpm9298Shields BM, Hicks S, Shepherd MH, et al. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): how many cases are we missing? Diabetologia. 2010;53(12):2504-2508. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-010-1799-4Shields BM, Hicks S, Shepherd MH, et al. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): how many cases are we missing? Diabetologia. 2010;53(12):2504-2508. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-010-1799-4Rubio-Cabezas O, Hattersley AT, Njølstad PR, et al. The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatr. Diabetes. 2014;15(20):47-64. doi: https://doi.org/10.1111/pedi.12192.Rubio-Cabezas O, Hattersley AT, Njølstad PR, et al. The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatr. Diabetes. 2014;15(20):47-64. doi: https://doi.org/10.1111/pedi.12192.Nyunt O, Wu JY, McGown IN, et al. Investigating Maturity Onset Diabetes of the Young. Clin Biochem Rev. 2009;30(2):67-74.Nyunt O, Wu JY, McGown IN, et al. Investigating Maturity Onset Diabetes of the Young. Clin Biochem Rev. 2009;30(2):67-74.Кураева Т.Л., Сечко Е.А., Зильберман Л.И., и др. Молекулярно-генетические и клинические варианты MODY2 и MODY3 у детей в России // Проблемы эндокринологии. — 2015. — Т. 5. — С. 14-25. doi: https://doi.org/10.14341/probl201561514-25KuraevaTL, Sechko EA, Zilberman LI, et al. Molecular genetic and clinical variants MODY2 and MODY3 in children in Russia. Problems of Endocrinology. 2015;5:14-25. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.14341/probl201561514-25Воевода М.И., Шахтшнейдер Е.В., Овсянникова А.К., и др. MODY: молекулярно-генетические детерминанты и персонализированный подход к ведению пациентов с моногенными формами сахарного диабета. — Из-во СО РАН; 2019.Voevoda MI, Shahshnejder EV, Ovsjannikova AK, et al. MODY: molekuljarno-geneticheskie determinanty i personalizirovannyj podhod k vedeniju pacientov s monogennymi formami saharnogo diabeta. Iz-vo SO RAN; 2019. (In Russ.).Зубкова Н.А., Арбатская Н.Ю., Петряйкина Е.Е., и др. Сахарный диабет типа MODY3: клиническая и молекулярно-генетическая характеристика 9 случаев заболевания // Проблемы эндокринологии. — 2014. — Т. 1. — С. 51-56. doi: https://doi.org/10.14341/probl201460151-56.Zubkova NA, Arbatskaya NYu, Petryaikina EE, et al. Type 3 form of MODY: the clinical and molecular-genetic characteristic. Nine cases of the disease. Problems of Endocrinology. 2014;60(1):51-56. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.14341/probl201460151-56.Сечко Е.А., Кураева Т.Л., Зильберман Л.И., и др. MODY3 у детей и подростков: молекулярно-генетическая основа и клинико-лабораторные проявления // Проблемы эндокринологии. — 2015. — Т. 3. — С. 16-22doi: https://doi.org/10.14341/probl201561316-22Sechko EA, Kuraeva TL, Zil’berman LI, et al. MODY3 in the children and adolescents: the molecular-genetic basis and clinico-laboratory manifestations. Problems of Endocrinology. 2015;3:16-22. (In Russ.) . doi: https://doi.org/10.14341/probl201561316-22Кураева Т.Л., Сечко Е.А., Еремина И.А., и др. Особенности течения MODY3 у ребенка с фенотипом сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. — 2013. — Т. 2. — С. 88-93. doi: https://doi.org/10.14341/2072-0351-3762.Kuraeva TL, Sechko EA, Eremina IA, et al. MODY3 in the child with type 2 diabetes mellitus phenotype: case report. Diabetes Mellitus. 2013;2:88-93. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.14341/2072-0351-3762.Steele AM, Wensley KJ, Ellard S, et al. Use of HbA1c in the identification of patients with hyperglycaemia caused by a glucokinase mutation: Observational case control studie. PLoS ONE. 2013;8(6):e65326. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0065326Steele AM, Wensley KJ, Ellard S, et al. Use of HbA1c in the identification of patients with hyperglycaemia caused by a glucokinase mutation: Observational case control studie. PLoS ONE. 2013;8(6):e65326. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0065326Fendler W, Małachowska B, Baranowska-Jazwiecka A, et al. Population based estimates for double diabetes amongst people with glucokinase monogenic diabetes, GCK-MODY. Diabet. Med. 2014;31(7):881-883. doi: https://doi.org/10.1111/dme.12449Fendler W, Małachowska B, Baranowska-Jazwiecka A, et al. Population based estimates for double diabetes amongst people with glucokinase monogenic diabetes, GCK-MODY. Diabet. Med. 2014;31(7):881-883. doi: https://doi.org/10.1111/dme.12449Murphy R, Ellard S, Hattersley AT. Clinical implication of a molecular genetic classification of monogenic β–cell diabetes. Nature Clinical Practice. 2008;4(4):200-213. doi: https://doi.org/10.1038/ncpendmet0778Murphy R, Ellard S, Hattersley AT. Clinical implication of a molecular genetic classification of monogenic β–cell diabetes. Nature Clinical Practice. 2008;4(4):200-213. doi: https://doi.org/10.1038/ncpendmet0778Steele AM, Shields BM, Wensley KJ, et al. Prevalence of vascular complications among patients with glucokinase mutations and prolonged, mild hyperglycemia. JAMA. 2014;311(3):279-86. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2013.283980Steele AM, Shields BM, Wensley KJ, et al. Prevalence of vascular complications among patients with glucokinase mutations and prolonged, mild hyperglycemia. JAMA. 2014;311(3):279-86. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2013.283980Pruhova S, Dusatkova P, Kraml PJ, et al. Chronic Mild Hyperglycemia in GCK-MODY Patients Does Not Increase Carotid Intima-Media Thickness. International Journal of Endocrinology. 2013;2013:1-5. doi: https://doi.org/10.1155/2013/718254Pruhova S, Dusatkova P, Kraml PJ, et al. Chronic Mild Hyperglycemia in GCK-MODY Patients Does Not Increase Carotid Intima-Media Thickness. International Journal of Endocrinology. 2013;2013:1-5. doi: https://doi.org/10.1155/2013/718254Овсянникова А.К., Рымар О.Д., Шахтшнейдер Е.В., и др. MODY в Сибири — молекулярная генетика и клинические проявления // Сахарный диабет. — 2017. — Т. 20. — №1. — С. 5-12. doi: https://doi.org/10.14341/DM7920Ovsyannikova AK, Rymar OD, Shakhtshneider EV, et al. MODY in Siberia — molecular genetics and clinical characteristics. Diabetes mellitus. 2017;20(1):5-12. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.14341/DM7920Tosca MA, Silvestri M, Olcese R, et al. Allergic sensitization and symptoms, body mass index, and respiratory function in children with type 1 diabetes mellitus. Annals of Allergy. Asthma. Immunology. 2012;108(2):128-129. doi: https://doi.org/10.1016/j.anai.2011.12.002Tosca MA, Silvestri M, Olcese R, et al. Allergic sensitization and symptoms, body mass index, and respiratory function in children with type 1 diabetes mellitus. Annals of Allergy. Asthma. Immunology. 2012;108(2):128-129. doi: https://doi.org/10.1016/j.anai.2011.12.002Thanabalasingham G, Kaur K, Talbot F, et al. Atypical phenotype associated with reported GCK exon 10 deletions: Clinical judgement is needed alongside appropriate genetic investigations. Diabetic Medicine. 2013;30(8):233-238. doi: https://doi.org/10.1111/dme.12210Thanabalasingham G, Kaur K, Talbot F, et al. Atypical phenotype associated with reported GCK exon 10 deletions: Clinical judgement is needed alongside appropriate genetic investigations. Diabetic Medicine. 2013;30(8):233-238. doi: https://doi.org/10.1111/dme.12210Shepherd MH, Shields BM, Hudson M, et al. A UK nationwide prospective study of treatment change in MODY: genetic subtype and clinical characteristics predict optimal glycaemic control after discontinuing insulin and metformin. Diabetologia. 2018;61(12):2520-2527. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-018-4728-6Shepherd MH, Shields BM, Hudson M, et al. A UK nationwide prospective study of treatment change in MODY: genetic subtype and clinical characteristics predict optimal glycaemic control after discontinuing insulin and metformin. Diabetologia. 2018;61(12):2520-2527. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-018-4728-6Katra B, Klupa T, Skupien J, et al. Dipeptidyl peptidase‐IV inhibitors are efficient adjunct therapy in HNF1A maturity‐onset diabetes of the young patients — report of two cases. Diabetes Technol Ther. 2010;12(4):313‐316. doi: https://doi.org/10.1089/dia.2009.0159Katra B, Klupa T, Skupien J, et al. Dipeptidyl peptidase‐IV inhibitors are efficient adjunct therapy in HNF1A maturity‐onset diabetes of the young patients — report of two cases. Diabetes Technol Ther. 2010;12(4):313‐316. doi: https://doi.org/10.1089/dia.2009.0159Østoft SH. Incretin hormones and maturity onset diabetes of the young‐pathophysiological implications and anti‐diabetic treatment potential. Dan Med J. 2015;62(9):2838-2844. doi: https://doi.org/10.2337/db13-1878.Østoft SH. Incretin hormones and maturity onset diabetes of the young‐pathophysiological implications and anti‐diabetic treatment potential. Dan Med J. 2015;62(9):2838-2844. doi: https://doi.org/10.2337/db13-1878.Østoft SH, Bagger JI, Hansen T, et al. Postprandial incretin and islet hormone responses and dipeptidyl‐peptidase 4 enzymatic activity in patients with maturity onset diabetes of the young. Eur J Endocrinol. 2015;173(2):205‐215. doi: https://doi.org/10.1530/eje-15-0070Østoft SH, Bagger JI, Hansen T, et al. Postprandial incretin and islet hormone responses and dipeptidyl‐peptidase 4 enzymatic activity in patients with maturity onset diabetes of the young. Eur J Endocrinol. 2015;173(2):205‐215. doi: https://doi.org/10.1530/eje-15-0070

The authors declare that there are no conflicts of interest present.