diaendoСахарный диабетDiabetes mellitus2072-03512072-0378Endocrinology research centre10.14341/DM10095diaendo-10095Research ArticleОригинальные исследованияOriginal StudiesОценка биоподобия препаратов РинГлар® (ООО «Герофарм», Россия) и Лантус® («Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ», Германия) с использованием метода эугликемического гиперинсулинемического клэмпа у пациентов с сахарным диабетом 1 типа: двойное слепое рандомизированное клиническое исследованиеEvaluation of biosimilarity of RinGlar® (GEROPHARM LLC, Russia) and Lantus® (Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Germany) using the euglycemic hyperinsulinemic clamp technique in patients with type 1 diabetes: double-blind randomized clinical trialhttps://orcid.org/0000-0001-5825-3287МайоровАлександр ЮрьевичMayorovAlexander Y.

Доктор медицинских наук, eLibrary SPIN: 4275-7779.Москва

MD, PhD, eLibrary SPIN: 4275-7779.

Moscow

education@endocrincentr.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4594-6097ДрайРоман ВасильевичDraiRoman V.

Кандидат медицинских наук, eLibrary SPIN: 5271-0404.

Санкт-Петербург

MD, PhD, eLibrary SPIN: 5271-0404.

Saint-Petersburg

 

roman.drai@geropharm.comhttps://orcid.org/0000-0002-1547-0123КароноваТатьяна ЛеонидовнаKaronovaTatiana L.

Каронова Татьяна Леонидовна, ддоктор медицинских наук, eLibrary SPIN: 3337-4071.

Санкт-Петербург

MD, PhD, eLibrary SPIN: 3337-4071.

Saint-Petersburg

karonova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6759-4283АвдееваОльга ИльиничнаAvdeevaOlga I.

Кандидат фармакологических наук, медицинский писатель департамента клинических исследований ГК Герофарм, eLibrary SPIN: 2395-3691

191144, Санкт-Петербург, Дегтярный переулок, д. 11, лит. Б.

PhD in Pharmaceutical Science, eLibrary SPIN: 2395-3691

11, lit. B, Degtyarny pereulok, St. Petersburg, 191144

Olga.Avdeeva@geropharm.comhttps://orcid.org/0000-0003-2308-0608МакаренкоИгорь ЕвгеньевичMakarenkoIgor E.

Руководитель отдела фармакологиии ранних фаз клинических исследований, кандидат медицинских наук

MD, PhD, eLibrary SPIN: 8213-1789.

Saint-Petersburg

igor.makarenko@geropharm.comhttps://orcid.org/0000-0001-9896-4681КокшароваЕкатерина ОлеговнаKoksharovaEkaterina O.

Научный сотрудник, eLibrary SPIN: 335-3438.

Москва

MD, research associate, eLibrary SPIN: 335-3438.

Moscow

katekoksharova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-5371-8708МишинаЕкатерина ЕвгеньевнаMishinaEkaterina Е.

Научный сотрудник, аспирант, eLibrary SPIN: 2115-7697.

Москва

MD, research associate, PhD student.

Moscow

 

eka-mi@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7305-1680СевастьяноваЮлия АлександровнаSevastyanovaYulia А.

Специалист по биомедицинской статистике.

Санкт-Петербург

Biomedical Statistics Specialist.

Saint-Petersburg

yuliya.sevastyanova@geropharm.comhttps://orcid.org/0000-0002-8880-530XАфонькинаОлена ВалерьевнаAfonkinaOlena V.

Руководитель отдела проектного управления, eLibrary SPIN-код: 9910-4945.

Санкт-Петербург

 

MD, eLibrary SPIN-код: 9910-4945.

Saint-Petersburg

ale3857@mail.ruНациональный медицинский исследовательский центр эндокринологииРоссияEndocrinology Research CentreRussian FederationГерофарм, ГКРоссияPharmaceutical Company GeropharmRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр имени В.А. АлмазоваРоссияResearch Centre named after V.А. AlmazovRussian Federation202001122020234304315Copyright © Майоров А.Ю., Драй Р.В., Каронова Т.Л., Авдеева О.И., Макаренко И.Е., Кокшарова Е.О., Мишина Е.Е., Севастьянова Ю.А., Афонькина О.В., 20202020Майоров А.Ю., Драй Р.В., Каронова Т.Л., Авдеева О.И., Макаренко И.Е., Кокшарова Е.О., Мишина Е.Е., Севастьянова Ю.А., Афонькина О.В.Mayorov A.Y., Drai R.V., Karonova T.L., Avdeeva O.I., Makarenko I.E., Koksharova E.O., Mishina E.Е., Sevastyanova Y.А., Afonkina O.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.dia-endojournals.ru/jour/article/view/10095Обоснование

Обоснование. Профилактика развития микро- и макрососудистых осложнений у больных сахарным диабетом (СД) стимулировала поиск аналогов инсулина, позволяющих максимально близко имитировать физиологическую секрецию инсулина у здоровых людей. Важную роль в полноценном обеспечении больных качественными препаратами инсулина занимают биосимиляры (биоаналоги референтных препаратов). В программу клинических исследований биоаналогов препаратов инсулина входят исследования фармакологии: фармакокинетика (ФК), фармакодинамика (ФД) и исследование клинической безопасности.

Цель

Цель. Продемонстрировать, что РинГлар® (ООО «ГЕРОФАРМ», Россия) и Лантус® («Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ», Германия) имеют сопоставимые ФК- и ФД-профили, а также безопасность в условиях гиперинсулинемического эугликемического клэмпа (ГЭК) у пациентов с СД 1 типа (СД1). Разрешение МЗ РФ № 150 от 03.03.2016.

Методы

Методы. В исследование были включены 42 больных СД1 в возрасте 18-65 лет. Дизайн исследования - двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование сравнительной ФК и ФД. Инъекции исследуемых препаратов осуществляли после введения в эугликемию перед ГЭК в дозе 0,6 ЕД/кг однократно подкожно в переднюю брюшную стенку. В течение исследования проводили регулярный забор крови, в образцах определяли количество инсулина гларгин методом иммуноферментного анализа. Эти результаты использованы для расчета ФК-параметров и построения кривых «концентрация-время». На основании уровня гликемии корректировали скорость инфузии глюкозы, данные которой использованы для расчета ФД-параметров.

Результаты

Результаты. Препараты РинГлар® и Лантус® имеют сопоставимые ФК- и ФД-профили в условиях ГЭК у пациентов с СД1, а также идентичный профиль безопасности. Доверительные интервалы для отношений геометрических средних значений ФК-параметра AUCins0_T составил 81,02-120,62%, ФД-параметра AUCGIR0_T - 85,43-115,64, что попадает в заданные нормативными документами границы 80-125% для установления сопоставимости между препаратами.

Заключение

Заключение. На основании проведенного клинического исследования препараты РинГлар® и Лантус® являются эквивалентными.

Background

Background: Prevention of the development of micro-and macrovascular complications in patients with diabetes melli-tus (DM) encouraged the search for insulin analogues that allow imitating, as close as possible, a normal physiological insulin secretion in healthy people. Biosimilars (bioanalogues of reference products) play an important role in the full provision with high-quality insulin medications throughout patients. The program of clinical trials of insulin bioanalogues includes pharmacology studies: pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD) and clinical safety research.

Aims

Aims: To test whether RinGlar® (GEROPHARM LLC, Russia) and Lantus® (Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Germany) have similar PK and PD profiles in a hyperinsulinemic euglycaemic clamp (HEC) setting in patients with type 1 diabetes mellitus. Permission of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 150 of 03/03/2016.

Materials and methods

Materials and methods: The study was conducted in 42 patients with type 1 diabetes aged 18 to 65 years. A doubleblind, randomized, crossover study of comparative PK and PD of drugs was chosen as a study design. The investigational products were injected after achieving a state of euglycemia before the HEC in a single dose of 0.6 U/kg subcutaneously into the subcutaneous fat of the anterior abdominal wall. During the study, regular blood sampling was performed, the amount of insulin glargine in the samples was determined by ELISA. The results are used to calculate the PK parameters and generate the concentration-time curves. The glucose infusion rate was corrected based on the measurement of glycemia. These data are used to calculate the PD parameters.

Results

Results: RinGlar® and Lantus® interventions have comparable PK and PD profiles in HEC setting in patients with type 1 diabetes. This is confirmed by the similarity of the main PK/PD parameters, PK/PD curves, and comparable safety. The confidence intervals of the geometric mean ratio were 81.02% - 120.62% for the PK parameter AUCins0-T, and 85.43% - 115.64% for the PD-parameter AUCGIR0_T, which fall within the specified limits of 80% - 125% to establish comparability between drugs.

Conclusions

Conclusions: Results of the clinical trial demonstrate the biosimilarity of the products RinGlar® and Lantus®.

инсулин гларгинбиосимилярфармакокинетикафармакодинамикасопоставимостьскорость инфузии глюкозыРинГларЛантусInsulin glarginbiosimilarpharmacokineticspharmacodynamicscomparabilityglucose infusion rateRinGlarLantusАвторы выражают благодарность за ведение базы данных Зиннатулиной Белле Раифовне и монитору Беликовой Татьяне Михайловне. Также особая благодарность выражается всем сотрудникам центров, принимавшим участие в исследовании, и заведующему биоаналитической лабораторией ООО «Квинта-Аналитика Ярославль» Шитову Леониду НиколаевичуReferencesPeterkova VA, Kuraeva TL, Andrianova EA, et al. Issledovaniye effektivnosti i bezopasnosti primeneniya pervogo bespikovogo analoga chelovecheskogo insulina dlitel’nogo deystviya Lantus (glargin) u detey i podrostkov. Diabetes mellitus. 2004;7(3):48-51. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.14341/DM2004348-51Peterkova VA, Kuraeva TL, Andrianova EA, et al. Issledovaniye effektivnosti i bezopasnosti primeneniya pervogo bespikovogo analoga chelovecheskogo insulina dlitel’nogo deystviya Lantus (glargin) u detey i podrostkov. Diabetes mellitus. 2004;7(3):48-51. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.14341/DM2004348-51Mathaei S. Insulinanaloga. In Federlin K. Therapie des Diabetes mellitus. Aventis; 2004. Р, 8-23.Mathaei S. Insulinanaloga. In Federlin K. Therapie des Diabetes mellitus. Aventis; 2004. Р, 8-23.Antsiferov MB, Dorofeeva LG. Otsenka klinicheskogo primeneniya Lantusa (insulina glargin) v praktike raboty endokrinologicheskoy sluzhby Moskvy. Diabetes mellitus. 2005;8(2):36-41. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.14341/2072-0351-5780Antsiferov MB, Dorofeeva LG. Otsenka klinicheskogo primeneniya Lantusa (insulina glargin) v praktike raboty endokrinologicheskoy sluzhby Moskvy. Diabetes mellitus. 2005;8(2):36-41. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.14341/2072-0351-5780Federal Law of the Russian Federation No. 61-FZ «Ob obrashchenii lekarstvennykh sredstv» (s izmeneniyami i dopolneniyami), dated 2010 April 12. (In Russ.). Доступно по: https://base.garant.ru/12174909/. Ссылка активна на 12.07.2020.Federal Law of the Russian Federation No. 61-FZ «Ob obrashchenii lekarstvennykh sredstv» (s izmeneniyami i dopolneniyami), dated 2010 April 12. (In Russ.). Доступно по: https://base.garant.ru/12174909/. Ссылка активна на 12.07.2020.European Medicines Agency. Abasaglar insulin glargine. EPAR Summary for the Public; 2014. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/abasaglar-previously-abasria-epar-summary-public_en.pdfEuropean Medicines Agency. Abasaglar insulin glargine. EPAR Summary for the Public; 2014. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/abasaglar-previously-abasria-epar-summary-public_en.pdfEuropean Medicines Agency. Lusduna insulin glargine. EPAR Summary for the Public; 2016. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/lusduna-epar-summary-public_en.pdfEuropean Medicines Agency. Lusduna insulin glargine. EPAR Summary for the Public; 2016. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/lusduna-epar-summary-public_en.pdfEuropean Medical Agency. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues. EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 1. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-non-clinical-clinical-development-similar-biological-medicinal-products-containing_en-0.pdfEuropean Medical Agency. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues. EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 1. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-non-clinical-clinical-development-similar-biological-medicinal-products-containing_en-0.pdfRazrabotka bioanalogichnykh (biopodobnykh) lekarstvennykh preparatov, soderzhashchikh v kachestve farmatsevticheskoy substantsii genno-inzhenernyy insulin cheloveka ili analogi insulina cheloveka. Rukovodstvo po ekspertize lekarstvennykh sredstv. Vol. IV. Moscow: Polygraph-plus; 2014. 172 р. (In Russ.).Razrabotka bioanalogichnykh (biopodobnykh) lekarstvennykh preparatov, soderzhashchikh v kachestve farmatsevticheskoy substantsii genno-inzhenernyy insulin cheloveka ili analogi insulina cheloveka. Rukovodstvo po ekspertize lekarstvennykh sredstv. Vol. IV. Moscow: Polygraph-plus; 2014. 172 р. (In Russ.).Decision No. 89 «Ob utverzhdenii Pravil provedeniya issledovaniy biologicheskikh lekarstvennykh sredstv Evraziyskogo ekonomicheskogo soyuza», dated 2016 November 3. (In Russ.). Доступно по: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/71446406/. Ссылка активна на 12.07.2020.Decision No. 89 «Ob utverzhdenii Pravil provedeniya issledovaniy biologicheskikh lekarstvennykh sredstv Evraziyskogo ekonomicheskogo soyuza», dated 2016 November 3. (In Russ.). Доступно по: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/71446406/. Ссылка активна на 12.07.2020.European Medical Agency. Guideline on similar biological medicinal products. CHMP/437/04 Rev. 1. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-similar-biological-medicinal-products-rev1_en.pdfEuropean Medical Agency. Guideline on similar biological medicinal products. CHMP/437/04 Rev. 1. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-similar-biological-medicinal-products-rev1_en.pdfШитов Л.Н., Джурко Ю.А., Драй Р.В., и др. Применение метода иммуноферментного анализа в исследовании сравнительной фармакокинетики препаратов инсулина гларгина // Acta biomedica scientifica. — 2019. — Т. 4. — №1. — С. 93-101. doi: https://doi.org/10.29413/ABS.2019-4.L14Shitov LN, Dzhurko YuA, Dry RV, et al. Enzyme-linked immunosorbent assay method application in the study of comparative pharmacokinetics of insulin glargin preparations. Acta biomedica scientifica. 2019;4(1):93-101. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.29413/ABS.2019-4.L14Rabiee A, Magruder JT, Grant C, et al. Accuracy and reliability of the Nova StatStrip glucose meter for realtime blood glucose determinations during glucose clamp studies. J Diabetes Sci Technol. 2010;4(5):1195-1201. doi: https://doi.org/10.1177/193229681000400519Rabiee A, Magruder JT, Grant C, et al. Accuracy and reliability of the Nova StatStrip glucose meter for realtime blood glucose determinations during glucose clamp studies. J Diabetes Sci Technol. 2010;4(5):1195-1201. doi: https://doi.org/10.1177/193229681000400519Lindquist KA, Chow K, West A, et al. The StatStrip glucose monitor is suitable for use during hyperinsulinemic euglycemic clamps in a pediatric population. Diabetes Technol Ther. 2014;16(5):298-302. doi: https://doi.org/10.1089/dia.2013.0288Lindquist KA, Chow K, West A, et al. The StatStrip glucose monitor is suitable for use during hyperinsulinemic euglycemic clamps in a pediatric population. Diabetes Technol Ther. 2014;16(5):298-302. doi: https://doi.org/10.1089/dia.2013.0288Heise T, Nosek L, Ronn BB, et al. Lower within-subject variability of insulin detemir in comparison to NPH insulin and insulin glargine in people with Type 1 diabetes. Diabetes. 2004;53(6):1614-1620. doi: https://doi.org/10.2337/diabetes.53.6.1614Heise T, Nosek L, Ronn BB, et al. Lower within-subject variability of insulin detemir in comparison to NPH insulin and insulin glargine in people with Type 1 diabetes. Diabetes. 2004;53(6):1614-1620. doi: https://doi.org/10.2337/diabetes.53.6.1614Chow SC, Shao J, Wang H. Sample size calculations in clinical research. 2nd ed. Statistics in Medicine; 2008.Chow SC, Shao J, Wang H. Sample size calculations in clinical research. 2nd ed. Statistics in Medicine; 2008.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.